193298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(karboxi-alkenoil)-amino]-cefém-karbonsav-származékok előállítására
193298 savval készített oldatát. Az elegyet 1 óra hoszszat keverjük, utána diklór-metánnal és jeges vízzel hígítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, így [ [ (difenil-metoxi) -karbonil] -{3- [ (fenil - ace - til) - amino] -2-merkapto-4-oxo-1 -azetidinil}-meti 1 idén] -trifenil-foszforán-ezüstsót kapunk. 3) f [ ( Di fen ii-metoxi)-karbon il ] -|3- [ ( fenil-acetil) - amino] -2-merkapto-4-oxo-1 -azétidinilj-metilidén] -triíenil-foszforán-ezüstsó 100 ml hexametil-íoszforsav-triamiddal készített oldatához 3,95 g 1 - (difluor-metiltio) -3-klór-acetont és 3,55 g nátrium-jodidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hoszszat keverjük, utána éti 1 -aeetá 11 a ! és vízzel hígítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzol : etil-acetát (1:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így [ [ (difenil-metoxi) - karbonil] -{2- [3- (difluormetiltio) -2-oxo-propiltio] -3- j (fenil-acetiI) - -amino] -4-oxo-1 -azét idinilj-met il idén] -t ri feni l-foszforánt kapunk. Az előbbi l-(difluor-metiltio)-3-klór-aceton I (difluor-metiltio)-acetil]-kloridból állítható elő a következőképpen: 20,6 g N-metil -N-nitrozo-karbamidból előállított diazometán 200 ml dietil-éterrel készített oldatához jeges hűtés közben 20 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 10 g [(difluor-metiltio) -acetil]-klorid 20 ml dietil-éterrel készített oldatát. Az elegyet 0°C-on 20 percig és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, utána jeges hűtés közben 30 percig telítjük hidrogén-kloriddal. A reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, a dietil-éteres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és desztilláljuk. Az 1 -( difluor-metiltio) -3-klór-39-acetont 133 Pa (1 mmHg) nyomáson 52- -53°C-on desztilláló színtelen folyadékként kapjuk. 4) 8,388 g [ [ (difenil-metoxi)-karbonil] -}2- [3- (difluor-metiltio) -2-oxo-propiltio] -3- [(fenil-acetil) -amino] -4-oxo-1 -azetidinilj-metilidén]-trifenil-foszforán 200 ml toluol 1 a 1 készített oldatához 180 mg hidrokinont adunk, és 14 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A toluol eldesztiHálása után az elegyet szilikagélen benzol : etil-acetát (2:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 4,42 g 7-béta- [(feni!-acetil) - amino] -3- [ (difluor-metiltio) -metil] -3-cefém-4-karbonsav- ( difenil-metil)-észtert kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3): 6:3,58 (s,2H) ; 3,73 (s,2H). 5) 4,42 g 7-béta - [(fenil-acetil) -amino] -3- [ (diíluor-metiltio) -metil] -3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 80 ml diklór-metánnal készített oldatához 1,35 ml piridint és 3,17 g foszfor-pentakloridot adunk. Az elegyet 10 percig 0°C-on és 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, utána lehűtjük -45°C és -55°C közé, és keverés közben hozzáadunk 110 ml hideg metanolt, majd 0°C-on 30 percig keverjük, jeges vízzel hígítjuk, és semlegesítjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzol : etil-acetát (2:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 2,686 g 7-béta-amino-3- [ (difluor-metiltio) -metil | -3- -cefém-4-karbonsav- (difenil-metil ) -észtert kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3): 6:1,73 (brs, 2H) ppm. 40 5 10 15 20 25 30 35 21
