193288. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált laktám-származékok előállítására
9 193288 10 F) Az etil-(ocS) -3- [ (4-metoxi-benzil )-merkapto-metil] -a-metil-2-oxo-3-benzil-1 -pirrolidin-acetát előállításához 4,07 g, az előző eljárásból nyert N-szubsztituált alanin-észtert 50 ml toluolban oldunk, és nitrogéngáz légtérben forraljuk 24 órán keresztül. A toluolt csökkentett nyomáson történő bepárlással eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen-'kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 20% etil-acetátot tartalmazó toluolt használva. 2.17 g kívánt pirrolidin köztiterméket kapunk. G) Az (aS,3R) -3-(merkapto-metil )-a-metil-2 -oxo- 3- benzil-1 - pirrolidin -ecetsav és az (S,S)-3-(merkapto-metil)-oc-metil-2-oxo -3 - -benzil-1 -pirrolidin-ecetsav előállításához 2.17 g, az előző eljárás során nyert pirrolidin köztiterméket 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, és külső jeges fürdővel lehűtjük. Az oldathoz 12,5 ml IN nátrium-hidroxidot adunk. A jeges hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a kevertetést szobahőmérsékleten folytatjuk 18 órán keresztül. A reakcióelegyet 50 ml telített nátrium-klorid oldat és 12 ml 2N sósav elegyéhez öntjük. A vizes oldatot 2x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A bepárlási maradékot 50 ml metilén-kloridban oldjuk, és külső jeges fürdővel lehűtjük. Az oldathoz 2,67 g anizolt majd 3,3 ml trifluor-metil-szulfonsavat adunk. Miután az oldatot 5 percen át nitrogén légtérben kevertettük, a hütőfürdőt eltávolítjuk, és a kevertetést szobahőmérsékleten folytatjuk további 45 percen keresztül. Az oldatot 100 ml kloroformhoz öntjük, melyhez 50 ml telített nátriumklorid oldatot adtunk előzőleg. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist tovább extraháljuk 2x100 ml kloroformmal. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyert olajat szilikagélen kromatografáljuk, 5 % ecetsavat tartalmazó kloroformmal eluálva. Meghatározott korai frakciókat egyesítünk, bepárolunk,0,3 g (aS,3R)-3-(merkapto-metil ) -a-metil-2-oxo-3-benzil-1 -pirrol id in-ecet savat nyerve fehér szilárd anyagként; op.: 131 —-135,5°C. Ugyancsak egyesítünk meghatározott későbbi eluciós frakciókat is, melyeket bepárolva 0,3 g (S,S)-diasztereomert nyerünk fehér szilárd anyag formájában; op.: 139,5— —145,5°C. Az NMR spektrumok összhangban vannak a megfelelő vegyületek szerkezetével. Az alábbi példák készítményeiben bármelyik (I) általános képletű gyógyászatilag hatásos vegyületet használhatjuk hatóanyagként 5. példa A szilárd zselatin kapszulákat az alábbi összetételű keverékkel töltjük: mennyiség (mg kapszulánként) (I) általános képletű aktív vegyület 250 keményítő, szárított 200 magnézium-sztearát 10 A fenti alkotórészeket összekeverjük, és egy-egy kapszulába 460 mg keveréket töltünk. 6. példa Tabletták készítéséhez az alábbi összetételű keveréket használjuk: mennyiség (mg tablettánként) (I) általános képletű aktív vegyület 250 mikrokristályos cellulóz 400 szilicium-dioxid, kolloidális 10 sztearinsav 5 Az alkotórészeket összeőröljük, és 665 rugós tablettákká sajtoljuk. 7. példa Az aeroszol oldatát az alábbi alkotórészekből állítjuk össze: sűlyszázalék (I) általános képletű aktív vegyület 0,25 etanol 29,75 propellant 22 (klórdifi uor-metán ) 70 Az aktív hatóanyagot összekeverjük az etanollal, és a -30°C hőmérsékletre hűtött propellánt 22 egy részéhez adjuk, egy töltő berendezésbe vive a keveréket. A kívánt menynyiséget rozsdamentes acél tartályba töltjük és az aeroszol vivőanyag (propellant) fennmaradt mennyiségével hígítjuk. Ezt követően felhelyezzük a szelepet a tartályra. 8. példa A 60 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi alkotórészekből állítjuk össze: mennyiség (mg tablettánként) (I) általános képletű aktív vegyület 60 mg keményítő 45 mg mikrokristályos cellulóz 35 mg pol ivini 1-pirrol időn (10 %-os vizes oldatként) 4 mg nátrium-ka rboxi-metil-keményitő 4,5 mg magnézium-sztearát 0,5 mg talkum 1 mg összesen: 150 mg Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt 45-ös lyukbőségű (U.S. mesh-számú) szitán visszük át és alaposan összekeverjük. A kapott porokat elkeverjük a polivinil-pirrolidon oldattal, majd a keveréket 14- es lyukbőségű (U.S. mesh-számú) szitán viszszük át. A kapott szemcsés anyagot 50-60°C hőmérsékleten szárítjuk, és 18-as lyukbőségű (U.S. mesh-számú) szitán szitáljuk át. Az előzőleg egy 60-as lyukbőségű (U.S. mesh-számú) szitán átengedett nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot hozzáadjuk a granulátumhoz, majd ösz-5 10 15 ?0 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
