193287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kétfázisú gyógyszerkészítmény előállítására
193287 2 A találmány tárgya eljárás l,4-dihidro-2,6- -dimetil-4- (2-nitro-fenil) -piridín-3,5-dikarbonsav-dimetilésztert (Nifedipint) tartalmazó, speciális szilárd gyógyszerkészítmény előállítására. Ismert, hogy a Nifedipin erősen befolyásolja a vérkeringést, különösen a koszordér-tá gító és antihipertenziós hatása jelentős (lásd az 1 173 862 GB szabadalmi leírást). A Nifedepin rossz oldékonysága és erős fényérzékenysége miatt a galenikus feldolgozás során komoly nehézségek lépnek fel, mint ez számos közleményből és szabadalmi bejelentésből kiderül, melyek a hatóanyag speciális kiszerelési formáiról szólnak. A Nifedipin koszorúér-tágító hatásának felhasználása érdekében készítettek például zselatinkapszulát is, amely a Nifedipint oldott formában tartalmazza, és biztosítja a hatás gyors jelentkezését (lásd a 3 784 684 US szabadalmi leírást). Ezzel a kapszula-készítménnyel biztosítható a koronáriás betegségeknél szükséges gyors hatás. A gyors hatású készítmény hátrányát a rövid hatástartam jelenti. A Nifedipin plazmakoncentrációja már 3 órával a beadás után a maximális kezdeti koncentrációnak mintegy tizedére csökken. KoronáriáS és magas vérnyomású betegeknél tehát szükséges a kapszula rövid időközökben történő többszöri bevétele. A rövid hatástartam azonos hátrányait mutatják azok a szilárd Nifedipin-készítmények is, melyek például az 1 456 618 GB szabadalmi leírásban (szilárd oldatok polietilénglikolban) vagy az 1 247 EP közrebocsátási iratban kerültek ismertetésre. A Nifedipin rossz oldékonyságát a 2 822 882 DE közrebocsátási iratban is bizonyos oldásközvetítő és felületaktív anyagok alkalmazásával próbálják kompenzálni. Valamennyi ilyen Nifedipin-készítmény a rövid hatástartam hátrányával rendelkezik. További segédanyagok, így oldásközvetítők, felületaktív szerek és porózus hordozóanyagok alkalmazása gyakran vezet nagy méretű készítményhez, ami a beteg által nehezen vehető be. Kívánatos továbbá, hogy a segéd- és hordozóanyagok számát és mennyiségét lehetőleg alacsony szinten tartsuk, mivel két készítmény közül mindig a hatóanyag mellett lehetőleg kevés segédanyagot tartalmazó készítmény részesül előnyben az esetleges nem kívánt biológiai hatások elkerülése végett. Kísérleteztek hosszabb hatástartamú Nifedipin-készítmények előállításával is. Ezek a Nifedipint kristályos formában tartalmazzák (lásd a 3 039 919 DE közrebocsátási iratot). Meghatározott nagyságú kristályok kiválasztásával kísérelték meg a Nifedipin vizes közegben történő felszabadulásának javítását és így az orális adagolásnál az abszorbcióképesség és a biológiai hozzáférhetőség fokozását. Bár a kapott tabletták kifejezetten hosszabb hatástartamot mutatnak, amely 8 óránál hosszabb ideig tart, a hatás lényegesen később jelentkezik. Koronáriás betegek akut kezelésénél kívánatos a hatás néhány percen belül történő jelentkezése. A Nifedipin előnyös tulajdonságainak teljes kihasználásához régóta fennálló igény egy olyan egységes készítmény kidolgozása, amely a) biztosítja a hatás gyors jelentkezését, különösen koronáriás betegek akut kezelésénél, b) hosszú hatástartammal rendelkezik, különösen a hipertónia kezelése és hosszan tartó terápia esetén, c) egyszerű galenikus eljárással előállítható, d) kis méretű és nagy hatóanyagtartalmú készítményként a beteg által könnyen és- kényelmesen bevehető. A találmány tárgya eljárás szilárd, kétfázisú gyógyszerkészítmény előállítására, amely egy, a Nifedipint oldott, nem kristályos állapotban tartalmazó Nifedipin-koprecipitát és egy kristályos Nifedipin-rész kombinációjából áll. Előnyösek az olyan szilárd, kétfázisú gyógyszerkészítmények, mint a tabletta, drazsé, kapszula vagy ostyaborítású kapszula (Sachet), melyek 1 súlyrész Nifedipint, 1- -10 súlyrész, előnyösen 2-6 súlyrész koprecipitátképzőben, valamint 1-5 súlyrész kristályos Nifedipin-részt tartalmaznak. Különösen előnyösek a tabletta vagy drazsé formájú szilárd, kétfázisú készítmények. Koprecipitátképzőként előnyösen alkalmazható a polivinilpirrolidon (PVP), metilcellulóz, hidroxipropilcellulóz és hidroxipropilmetilcellulóz, különösen a PVP. Kristályos Nifedipin-részként előnyösen olyan Nifedipin kristályokat alkalmazunk, melyek átlagos részecskeátmérője mintegy 10- 1 pm, illetve olyan Nifedipin kristályokat, melyek fajlagos felülete 0,5-6 m2/g, különösen 1,0-4 m2/g. A Nifedipin-koprecipitát előállításához a Nifedipint és a koprecipitátképzőt alkalmas szerves oldószerben oldjuk. Oldószerként felhasználhatók rövid szénláncú klórozott szénhidrogének, így metilénklorid és kloroform, valamint aceton és rövid szénláncú alifás alkoholok, így etanol vagy izopropanol, továbbá ezek keverékei. A teljes oldódás után az oldószert egy megfelelő szárítási eljárás segítségével eltávolítjuk (például vákuumszárítással vagy permetezve szárítással) és a visszamaradó szilárd koprecipitátot végül aprítjuk. Az eljárás másik foganatosítási módja szerint a Nifedipin és a koprecipitátképző szerves oldószerben felvett oldatát közvetlenül granuláljuk a megfelelő gyógyszerészeti segéd- és hordozóanyagokkal, és a szerves oldószert a granulátumból vagy a porból távolijuk el, például szárítással. Segéd- és hordozóanyagként használhatók például a víz, növényi olajok (például mogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etil -5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65
