193280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidantoin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására
193280 A kapott 185 mg észtert 5,5 ml 0,2 n nátrium-hidroxid-oldattal szobahőmérsékleten 3 órán át hidrolizáljuk. Az oldat semlegesítése és éteres extrahálása után elkülönített 5-(6- -karboxi-hexi!) -1 - (2-ciklohexil-etil-amino) -hidantoint (28. számú vegyület) éter, könnyűolaj (60-80°C forráspontú) elegyéből kristályosítjuk. Színtelen, apró tűkristályokat nyerünk. A kapott tennék olvadáspontja 89-91 °C. 8. példa 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2-ciklohexil-2-hidroxi-etil-amino)-hidantoin előállítása 96 mg 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2-ciklohexil-2-hidroxi-eti!idén-amino) -hidantoin (az. 1. példa szerinti 3. számú vegyület) és 1,6 mg nátrium-ciano-bór-hídrid 1,5 ml metil-atkohol és 0,1 ml ecetsav elegyében készült oldatát 20°C-on 4 napig állni hagyjuk. A terméket ezután éteres extrahálással elkülönítjük és etil-acetát, könnyűolaj (60-80°C forráspontú) elegyéből kristályosítjuk. Ily módon az 5-(6- -karboxi-hexil) -1 - (2-ciklohexíl-2-hidroxi-etil-amíno)-hidantoin egyik diasztereoizomerjét (29. számú vegyület) nyerjük apró, prizma alakú kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 103-105°C. Hasonló módon redukálva az 1. példa szerinti 6. számú vegyületet az 5-(6-karboxi-hexil) -1 - (2-ciklohexil-2-hidroxi-etil-amino) -hidantoin másik diasztereoizomerjét (30. számú vegyület) nyerjük színtelen, viszkózus olaj formájában. NMR [(CD3)2SO]:ő 2,18 (2H, t, CH2C02), 2,82 (2H, m, N-CH2), 3,25 (1H, m, CH-O), 4,05 (1H, t, N-CH). 9. példa 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2-hidroxi-2-fenil--eti!-amino)-hidantoin előállítása A.) eljárás 5- (6-etoxi-karbonil-hexil) -1 - (2-acetoxi-2- -íenil-etilidén-amino)-hidantoint (a 3. példa szerinti 9. és 10 számú vegyületek elegyét) a 8. példa szerinti eljárással nátrium-ciano-bór-hidriddel redukálunk. A kapott termék színtelen viszkózus olaj, mely az 5-(6-etoxí-karbonil-hexil) -l-(2-acetoxi-2-fenil-etil-amino) - -hidantoin mindkét diasztereoizomerjét (31. és 32. számú vegyületek) tartalmazza. NMR (CDCI3) :6 2,1 (3H, s, COCH3), 2,28 (2H, t; CH2C02), 3,32 (2H, m, N-CH2),3,95 (1H, t, N-CH), 4,14 (2H, qu, C02CH2CH3), 5,86 (1H, m, CH-O), 7,35 (5H, s, Ph). A kapott acetoxi-észtert híg nátrium-hidroxid oldattal a 7. példában ismertetett módon hidrolizálva 5-(6-karboxi-hexil) -1- (2-hidroxi-2-fenil-etil-amino) -hidantoint nyerünk viszkózus olaj formájában. A kapott termék a két diasztereoizomer (33. és 34. számú vegyület elegye. NMR [(CD3)2SOJ :ö 2,16 (2H, t, CH2C02), 2,8-3,2 (2H, m, N-CH2), 3,97 (1H, m, N-CH), 4,57 (1H, m, CH-O), 7,32 (5H, s, Ph). 17 B.) eljárás 5-(6-karboxi-hexil) -1 - (2-hidroxi-2-fenil-etiiidén amino)-hidantoin egyik diasztereoizomerjét (a 3. példa szerinti 11. vegyület) nátriúm-ciano-bór-hidriddel redukálunk a 8. példában ismertetett módon. A kapott, viszkózus olaj az 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-hidantoin egyik diasztereoizomerje (33. számú vegyület). NMR [(CD3)2SO}:6 2,18 (2H, t, CH2C02), 2,87 és 3,06 (mind 1H, m, nem ekvivalens NCH2), 4,07 (1H, t, N-CH), 4,60 (1H, m, CHO), 7,33 (5H, m, Ph). Az 5- (6-karbohexil ) -1 - (2-hidroxi-2-feniletilidén-amino)-hidantoin másik diasztereoizomerjét (3. példa 12. számú vegyülete) hasonlóképpen redukálva az 5-(6-karboxi-hexil)- 1 -(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino) -hidantoin másik diasztereoizomerjét (34. számú vegyület) nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 112-114°C. 10. példa 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2-hidroxi-heptiI-amino)-hidantoin előállítása 5- (6-karboxi-hexil) -1- (2-hidroxi-heptílidén-amino)-hidantoint (a 4. példa szerinti 17. és 18. számú vegyületek elegye) nátrium-ciano-bór-hidridde) redukálunk a 8. példában megadott módon. 5-(6-karboxi-hexil)-1-(2- -hidroxi-heptil-amino)-hidantoint (a 35. és 36. számú vegyületek elegye) nyerünk viszkózus olaj formájában. NMR [ (CD3)2SO] : 6 2,17 (2H, t, CH2C02), 2,71 és 2,81 (2H, 2m, N-CH2), 3,45 (1H, br, CH-O), 4,05 és 4,08 (1H, 2t, N-CH). Az 5-(6-karboxi-hexil) -1 -(2-hidroxi-heptilidén-amino)-hidantoin egyik, 73,5°C olvadáspontú diasztereoizomerjét (17. számú vegyület) hasonlóképpen redukálva nátrium-ciano-bór-hidriddel, az 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2- -hidroxi-heptil-amino)-hidantoin egy diasztereoizomerjét kapjuk (35. számú vegyület). A kapott termék olvadáspontja 78-81 "C. NMR [(CD3)SO] :ő 2,18 (2H, t, CH2C02) 2,72 és 2,82 (2H, 2m, N-CH2), 3,45 (1H, br, CH-O), 4,07 (1H, t, N-CH). 11. példa 5-(6-Karboxi-hexil)-l-(2-ciklohexil-2-hidr-oxi-etil-amino)-3-metil-hidantoin előállítása 5- (6-karboxi-hexil) -1 - (2-ciklohexil-2-hidroxi-etilidén-amino)-3-metil-hidantoint (a 6. példa szerinti 25. és 26. számú diasztereoizomerek elegye) nátrium-ciano-bór-hidriddel redukáljuk a 8. példában megadott módon. A terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilicium-dioxidon, kloroform : rnetil-alkohol 50:1 arányú elegyét alkalmazva eluensként. Ily módon az 5-(6-karboxi-hexi!)-l-(2-ciklohexil-2-hidroxi-etil-amino) -3-metil-hidantoin diasztereoizomerek elegyét (37. és 38. számú vegyület) nyerjük színtelen, viszkózus olaj formájában. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
