193279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifungális hatású triazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

tőén a reakcióelegyet -20°C és -50°C közötti 'hőmérsékleten keverjük 4 órán át. Ezt követően 3 ml jégecet 5 ml dietil-éterrel készült oldatát adagoljuk lassan, majd ezután 15 ml vizet. A reakcióelegyet'+50C-ra melegedni 5 hagyjuk, majd a fázisokat szétválasztjuk.

A vizes fázist 25-25 ml dietil-éterrel kétszer mossuk, majd az egyesített éteres extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és be- 1Q pároljuk. így 5,0 g mennyiségben nyers 2- - (bróm-metil)-dekafluor-pentán-2-olt kapunk.

B. lépés

Az A. lépésben kapott 5 g nyers pentanolhoz 6 g 1,2,4-triazolt, 18 g vízmentes kálium-karbonátot és 60 ml vízmentes dimetil - form- 15 amidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben 80°C-on tartjuk egy éjszakán át. Ezt követően a dimetil-formamidot eltávolítjuk, majd a maradékhoz 100 ml 2o vízét és 75 ml etil-acetátot adunk. A fázisokat ezután szétválasztjuk, majd a vizes fázist 75-75 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk.

Az egyesített etil-acetátos fázisokat 100 ml

vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 0,064- 0,037 mm szemcseméretű szilikagélen úgynevezett „flash" kromatografálásnak vetjük alá, először metilén-klorid, metanol és ammónia 93:7:1 térfogatarányú elegyével, majd ezután etil-acetát és hexán 7:1 térfogatarányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, majd a maradékot hexánnal eldörzsöljük, a cím szerinti vegyületet kapva. Ezt azután metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk, 130 mg mennyiségben a 99-101°C olvadáspontú tiszta terméket kapva.

Elemzési eredmények a C8H5N3Fl0O képlet alapján:

számított: C% = 27,5; H% = 1,4; N% = 12,0; talált: C% = 27,9; H% = 1,4; N% = 12,1.

2-5. példák

Az 1. példa A. és B. lépésében ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel állíthatók elő megfelelő kiindulási anyagokból a következő (I) általános képletű vegyületek:

A példa o.p. Elemzési eredmények, % (számított

száma m n (°C) értékek zárójelben)

C

H

N

2

0

3

gyanta

27,4

U4

10,7

(27,1

1,3

10,5)

3

1

3

62-63

27,3

1,2

9,3

(26,7

1,1

9,4)

4

1

1

67-71

27,6

1,5

11,9

(27,5

1,4

12,0)

5

1

2

67-70

27,0

(27,1

1,2

10,4

1,3

10,5)

A 2. és a 3. példáknál az A. lépésben a reakcióelegyet 10%-os vizes ammónium-klorid-oldatta! kezeljük, jégecetből, dietil-éterből és vízből álló rendszer helyett, továbbá a 4. és 5. példában 30%-os vizes ammónium-klorid-oldatot használunk. A 3. és 5. példában az A. lépésnél íenil-magnézium-bromid helyett metil-magnézium-bromidot használunk. Ugyanakkor mindegyik példa A. lépésénél a bróm-keton beadagolását követően a reakcióelegyet -30°C-on tartjuk, a -20°C és -50°C közötti hőmérséklet helyett.

Aktivitási adatok

A C. albicans ellen a korábbiakban ismertetett kísérleti módszerrel egereken orális beadás mellett meghatározott és mg/kg egységekben kifejezett PD50-értékek a példákban ismertetett vegyületekre a következők:

A példa száma PD50 (mg/kg)

1

2

3

4

5

0,1

40

1,0

2,2

1,0

4

45

50

55

60

65

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű triazolszármazékok — a képletben

m értéke 0 vagy 1 és

n értéke 1,2,3 vagy 4 —, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,2,4-triazolt vagy bázisos sóját valamely (II) általános képletű vegyülettel — a képletben m és n értéke a tárgyi körben megadott, míg Q kilépő csoportot jelent — reagáltatjuk, és kívánt esetben egy így kapott terméket gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként, amelynek képletében Q jelentése klór-, brómvagy jódatom vagy mezil-oxi-, trifluor-mezil-oxi- vagy p-tolil-szulfonil-oxi-csoport. míg m és n értéke az 1. igénypontban megadott.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1,2,4-triazolt egy bázis jelenlétében használjuk.