193278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifungális hatású triazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 193278 8 létén 30 percen át keverjük, majd 30 perc leforgása alatt -40°C-ra melegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet -35°C és -40°C közötti hőmérsékleten tartjuk 30 percen át, majd -35°C és -30°C közötti hőmérsékleten további 30 percen át. Ezt követően 15 g ammónium-klorid 170 ml vízzel készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, majd szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist 25-25 ml dietil-éterrel kétszer mossuk. Az egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 18 g halványsárga folyadékot azonnal hozzáadjuk keverés közben 15 g 1,2,4-triazol, 30 g vízmentes kálium-karbonát és 70 ml vízmentes dimetil-formamid keverékéhez. A reakcióelegyet 70°C-on 3 órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 300 ml víz és 300 ml díetil-éter elegyébe öntjük, majd az éteres fázist elválasztjuk. A vizes fázist 300-300 ml dietil-éterrel kétszer mossuk, majd az egyesített éteres fázisokat 100-100 ml vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 12 g halványsárga folyadékot 0,064-0,037 mm szemcseméretű szilikagélen „flash" kromatografálásnak vetjük alá, etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk diasztereomer elegy formájában 2,8 g mennyiségben (18%), halványsárga gyantás csapadékként. Ebből a gyantás anyagból 0,5 g-os mintát ismételt kromatografálásnak vetünk alá, eluálószerként acetonitrilt használva. így a tiszta (1) diasztereomert kapjuk, dietil-éteres hidrogén-kloriddal végzett kezelés után dihidrokloridsó formájában (mennyisége 0,11 g; higroszkópos fehér csapadék). Elemzési eredmények a CnHnF7N60* 2HC1 képlet alapján: számított: C% = 29,4, H% = 2,9, N% = 18,7 talált: C% = 29,5, H%= 2,9, N% = 18,7 További eluálás eredményeképpen az (1) diasztereomer és a (2) diasztereomer 1:4 súlyarányú elegyét kapjuk, dietil-éteres hidrogén-kloriddal végzett kezelés után 0,09 g mennyiségben 95-98°C olvadáspontú fehér csapadék alakjában. Elemzési eredmények a CnHnF7N60 *2 HC1 képlet alapján: számított: C% = 29,4, H% = 2,9, N% = 18,7 talált: C% = 29,7, H% = 2,9,N% = 18,55 A (2) diasztereomer tiszta mintája előállítható ismételt preparatív nagynyomású folyadékkromatografálással szilikagélen, kloroform és acetonitril 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva. 5. példa 2-(Nonafluor-butil)-l,3-bisz(lH-l,2,4-triazol-l-il)-bután-2-ol A cím szerinti vegyület megfelelő kiindulási anyagokból a 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítható elő. Az utolsó lépésben azonban a reakcióelegyet 50- 55°C-on melegítjük 1,5 órán át, 3 órás 70°C-os melegítés helyett. A cím szerinti vegyületet itt is 2:1 arányú diasztereomerelegyként különítjük el 23%-os hozammal. Ebből az elegyből egy mintát szilikagélen „flash” kromatografálásnak vetünk alá, etil-acetát és dietil-amin 3:2 térfogatarányú elegyével eluálva. így a tiszta (1) diasztereoizomert kapjuk, dietil-éteres hidrogén-kloriddal végzett ‘kezelés után 88-94°C olvadáspontú dihidrokloridsóként. Ez a termék higroszkópos fetíér csapadék. Elemzési eredmények a C,,H,,F0NRO'2 HC1 képlet alapján: számított: C% = 28,9, H% = 2,6, N% = 16,8 talált: C% =28,1, H% = 2.5, N% = 17,0 További eluáláskor az (1) és a (2) diasztereomerek 3:2 arányú elegyét kapjuk gyanta formájában, amelyből dietil-éteres hidrogén-kloriddal végzett kezelés útján 103-108°C olvadáspontú fehér csapadék formájában a dihidrokloridsó állítható elő. Elemzési eredmények a C12H,,F9N80-2 HC1 képlet alapján: számított: C% = 28,9, H% = 2,6, N% = 16,8' talált: C% =29,1, H% =2,3, N% = 17,0 Aktivitási adatok A C. albicans ellen a korábban ismertetett kísérleti módszerrel egereken orális beadás mellett meghatározott és mg/kg egységekben kifejezett PD50-értékek a példákban ismertetett vegyületekre a következők: A példa száma PD50 (mg/kg) 1 0,1 2 0,2 3 2,2 4 [tiszta (1) diasztereomer] 0,1 4 [az (1) és (2) diasztereomerek 1:4 arányú elegye] 0,1 5 [tiszta (1) diasztereomer] 3,1 5 [az (1) és (2) diasztereomerek 3:2 arányú elegye] 0,7 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű triazolszármazékok — a képletben R jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó perfluor-alkil-csoport, és R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve-, hogy 1,2,4-triazolt vagy bázisos sóját valamely (II) általános képletű vegyülettel — a képletben R és R1 jelentése a tárgyi körben megadott, míg X kilépő csoportot jelent — reagáltatjuk, és kívánt esetben egy így kapott terméket gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként, amelynek képletében X jelentése klór-, brómvagy jódatom,vagy mezi!-oxi-,.trifluor-mezil-oxi- vagy p-tolil-szulfonil-oxi-csoport, míg R és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
