193277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1h,3h-pirrolo [1,2-c] -tiazol-származékok előállítására
193277 Az 1 - (2-amino-etil) -4- (2-piridil) - pipera - zint R.P.Mull és munkatársai: J. Med. Pharm. Chem., 5, 944 (1962) közleményében ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. 13. példa 7,4 g 3-(3-piridil)-lH,3H-pírrolo [1,2-c] tiazol-7-karbonsavnak és 7,3 g N,N'-karbonil-diimidazolnak 120 ml vízmentes tetrahidrofuránnál készült oldatát száraz nitrogéngáz alatt körülbelül 20°C-on 1 óra 15 percig keverjük. A kapott oldathoz 10 perc alatt körülbelül 10°C-on 7,2 g benzil-aminnak 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 10 percig körülbelül 20°C-on keverve csapadék-képződés jön lére. Az elegyet 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd 30 ml desztillált vizet adunk hozzá és az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C körül elpárologtatjuk. A kapott maradékot 250 ml desztillált vízben szuszpendáljuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 20 ml etanollal és 3 ízben összesen 45 ml dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül, kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 10,5 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 480 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket körülbelül 4°C-on 1 óra hosszat hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 20 ml, körülbelül 4°C-os etanollal és 3 ízben összesen 30 ml dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül, kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 8,2 g N-benzil-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karboxamidot kapunk fehér kristályok alakjában; olvadáspontja 200°C A 3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karbonsavat a 2. példában leírt módon állítjuk elő. 14. példa 4,9 g 3- (3-piridil) - lH,3H-pírrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karbonsavnak és 4,9 g N,N’-karbonil-diimidazolnak 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát száraz nitrogéngáz alatt 3 óra hosszat 20°C-on keverjük. A kapott oldathoz 5 perc alatt körülbelül 15°C-on 5 g hisztaminnak 60 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 20 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. A reakcióelegyhez 30 ml desztillált vizet adunk és az oldószert csökkentett nyomáson (0,7 kPa) és körülbelül 50°C-on elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot 350 ml desztillált vízben felvesszük. Termékkiválás indul meg. A kapott szuszpenziót l óra hosszat körülbelül 4°C-on keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml, körülbelül 4°C-os desztillált vízzel mossuk, maji csökkentett i yomáson (2,7 kPa) és 20°C körű? kálium-hit 'xid-pasztilIák jelenlétében s hárítjuk. 6,6 g t néket kapunk, amely 198°C-on olvad. Ezt , érmékét egy másik azonos műveletben k itt 5,3 g termékkel egyesítjük, majd 10C ni, .17 10 50:50 tf.arányú etanol és desztillált víz elegyében oldjuk. A kapott oldathoz. 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük, A szűredéket 1 óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 20 ml, 50:50 tf.arányú etanol és desztillált víz elegyével, 2 ízben összesen 20 ml etanollal és 2 ízben összesen 40 ml dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül, kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 10,6 g N-[2-(4-imidazolil) -etil] -3-- (3-piridil) -1 H,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karbo>amidot kapunk krémszínű kristályok alakjában; olvadáspontja 201°C. A 3-(3-piridil) -1 H,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7 karbonsavat a 2. példában leírt módon állítjuk elő. 15. példa 11,3 g anilinnak és 16,2 g trietil-aminnak 300 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához 1 óra alatt 25-34°C-on 12,1 g 7-klórformil-3-- (3-piridil) -1 H,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-hidrokloridot adunk. A kapott szuszpenziót 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. A reakcióelegyet 3 ízben összesen 300 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 7 ízben összesen 1400 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist 3 ízben összesen 300 ml 5 n vizes sósavval extraháljuk és a vizes kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 150 ml metilén-kloriddal mossuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet és szűrjük. A szűredéket 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal körülbelül 10 pH-értékre állítjuk és 3 ízben összesen 450 ml metilén-kloriddai extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 600 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g deritőszenet, szűrjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50°C körül szárazra bepároljuk. 16,2 g olajos terméket kapunk. Ezt a terméket 60 ml, 50:50 tf.arányú etil-acetát és ciklohexán forró elegyében oídjuk. A kapott oldatot 30 percig körülbelül 4°C.-on hütjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 20 ml, 50:50 tf.arányű etil - aceTátciklohexán-eleggye! mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül, kábum-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk 5,8 g terméket kapunk, amely 133°C-on olvad. Ezt a terméket egy másik azonos műveletben kapott 0,6 g termékkel egyesítjük, majd 110 ml, 50:50 tf.arányű etil-acetát és ciklohexán forró elegyében oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket 1 óra hosszat körülbelül 4°C- on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 10 ml, körülbelül 4°C-ra lehűtött 50:50 tf. arányú etilacetátciklohexán-eleggyel mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül, kálium-hidroxid-pasztillák jelenetében szárítjuk. 5,3 g N-feniI-3-(3-piridil) 1 H,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karboxamidot kapunk fehér kristályok alakjában; olvadásfontja 135°C. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
