193275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előllítására

39

193275

majd a kapott oldatot keverés közben száraz nitrogéngáz áramában -68°C-ra hütjük. (A teljes reakciósort száraz nitrogéngáz alatt végezzük egészen a desztillált víz adagolásáig.) Az oldathoz ezután cseppenként 180 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adagolunk, az oldat hőmérsékletét -60°C alatt tartva. Az adagolás befejeződését követően az oldatot további 2 órán át -68°C-on keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 22 ml dimetil-formamid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát úgy, hogy az elegy hőmérséklete -60°C alatt maradjon. Az adagolás befejeződését követően a reakciôelçgyet 17 óra leforgása alatt lassan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 200 ml desztillált vizet adunk hozzá. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist 100-100 ml dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat az eredeti szerves fázissal összeöntjük, majd a kapott elegyet telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Így 61,5 g mennyiségben narancssárga olaj formájában a nyers cím szerinti vegÿületet kapjuk.

Ezt az olajat ezután hozzáadjuk 65 g nátrium-hidrogén-szulfit 600 ml desztillált vízzel készült oldatához, majd az így kapott elegyet 60°C-on melegítjük 0,5 órán át. Ezután a kapott oldatot 100-100 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, majd a visszamaradó vizes fázis pH-értékét tömény kénsavval 1-re beállítjuk. A vizes fázist ezt követően 100°C- on melegítjük 0,5 órán át, majd az így kapott vizes oldatot 200-200 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott 42 g színtelen csapadékot hexánból kristályosítva a 43-44°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a CgH4F3C10 képlet alapján:

számított: C%=46,1, H%=2,0; talált: C%=45,9, H%=2,0.

17. referenciapélda 2,3-Diklór-benzaldehid

1,2-diklór-benzolból a 16. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítható elő kitűnő hatásfokkal a 62°C olvadáápöntú cím szerinti vegyület.

Elemzési eredmények a C7H4C120 képlet alapján:

számított: C% =48,04, H%=2.30; talált: C%=47,62,H%=2,38.

Aktivitási adatok

A következőkben megadjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek' azt a moláris koncentrációját, amely a leírás bevezető részében említett farmakológiai kísérletnél a válasz 50%-os csökkenését képes biztosítani (1M=1 grammól/liter). Minél kisebb ez a koncentráció, annál hatékonyabb az adott vegyület.

Kísérleti vegyület IÇSo

40

1B

2

10‘8 M

2

2,29

10'9 M

3B

6,02

10*9 M

4

8,12

IO'9 M

5

3,02

10'9 M

6

1,15

10'®M

7

3,47

10'9 M

8

1,05

10‘ô M

9

1,26

10‘8 M

10

1,9

10'9 M

11

4,26

IO'7 M

12

2,88

10'®M

13

6,3

10'9M

14

1,0

10'®M

15

5,01

10'ÔM

16

1,00

10'7M

17

1,31

10'® M

18

3,16

10‘&M

19

1,00

10'6M

20

1,00

10~7M

21

1,00

10'7M

22

1,82

urô m

23

1,00

10‘7M

24

1,00

10'8M

25

4,57

10'8M

26

3,71

10'9M

27

3,98

10'9M

28

1,3.1

10'a M

29

1,81

10'8M

30

2,34

10"9M

31

1,77

10‘8M

32

1,58

10‘â M

33

6,30

1 0'9M

34

1,31

10'®M

35

5,75

10"9 M

36

3,16

10'9 M

37

1,00

10~aM

38

2,51

10'ÖM

39

2,69

10~9M

40

2,23

10'9M

41

7,76

10_1OM

42

4,16

10‘9M

43

8,31

10'9M

44

1,58

10'8M

45

1,09

10_9M

46

3,01

10~9M

47

1,25

10'9M

48

2,95

10“s M

49

3,98

io"9m

50

1,34

10"9M

51

2,51

10'9M

52

6,02

10~9M

53

3,16

10'SH

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

55

21