193275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előllítására
A találmány tárgya eljárás olyan új 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására, amelyeknél a piridilgyűrű 2-helyzetében kapcsolódó oldallánc heterociklusos csoportot tartalmaz. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antiischémiás és magas vérnyomást csökkentő hatásúak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek csökkentik a kalcium bejutását a sejtekbe és így képesek késleltetni vagy megelőzni a kardiális izomösszehúzódást, amelyet feltételezhetően az ischémiás körülmények között a sejten belül összegyűlő kalcium okoz. Az ischémiás állapotban bekövetkező túlzott mértékű kalciumfelvétel számos további hátrányos hatással jár együtt, amelyek még jobban veszélyeztetik az ischémiás szívizomzatot. Ezek közé a járulékos hátrányok közé tartozik az oxigén kevésbé hatékony hasznosítása ATP termelése céljából, a mitokondriális zsírsav-oxidáció aktiválása, és elképzelhetően a sejtnekrózis elősegítése. így tehát a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók számos szívmegbetegedés, így például angina pectoris, szívritmuselégtelenségek, szívrohamok és kardiális hipertrófia kezelésére vagy megelőzésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek értágító hatásuk is van, hiszen gátolják a kalcium bejutását az érfali szövetek sejtjeibe és így felhasználhatók magas vérnyomást csökkentő szerekként és koszorúéri érszűkület kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított 1,4-dihidro-piridin-származékok az (I) általános képlettel — a képletben R jelentése halogénatom és trifluormetilcsoport helyettesítők közül egygyei vagy kettővel helyettesített fenilcsoport, R1 és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, Y jelentése -(CH2)«-csoport, amelynél n értéke 2, 3 vagy 4 és R3 jelentése szénatomon át kapcsolódó triazolil-, oxadiazolil-, pirimidinilvagy ennek részben telített származéka, purinil-, kinazolinil-, imidazolil-, imidazolinil-, triazinil-, piridil-, tiazolil-, tiazolinil-, benztiazolil-, tiadiazo- H1-, pirazinil-, kinoxalinil- vagy pirrolinilcsoport vagy ezek N- vagy S-oxidja, és ezek a csoportok adott esetben helyettesítve lehetnek 1-4 halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxil-, oxo-, ciano-, 3-metil-ureido-, fenil-, fenoxi-, piridil-, acetil-, karbamoil-, N-metil-karbamoil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi - karbonil - , -NR4R5 vagy -S02NR4R5 csoporttal, és az utóbbi kettőben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot 1 vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy együtt piperidino, morfolino-, 4-metil-piperazin-l-il- vagy 4-formil-piperazin-l - -ilcSoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak — jellemezhetők. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat képeznek. Ezek közül például a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, biszulfátokat, foszfátokat, savas foszfátokat, acetátokat, citrátokat, fumarátokat, glükonátokat, laktátokat, maleátokat, szukcinátokat és tartarátokat említhetjük. A „halogénatom" kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. A három vagy ennél több szénatomot tartalmazó alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. R jelentése előnyösen 2-klór-fenil-, 2,3-diklór-fenil- vagy 2-klór-3-(trifluor-metií)-fenilcsoport. R jelentése a leginkább előnyösen 2,3-diklór-fenilcsoport. Előnyösen R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése etilcsoport vagy R1 jelentése etilcsoport és R2 jelentése metilcsoport. Különösen előnyös az először említett változat. Y előnyös jelentése -(CH2)2-csoport. A leírásban és a rajzban használt rövidítések definíciója a következő: Me = metilcsoport Et = etilcsoport Bu = n-butilcsoport Ph = fenilcsoport íPr = izopropilcsoport R3-ra jellegzetes példaként az adott esetben az (I) általános képlet szubsztituenseinek felsorolásánál ismertetett módon helyettesített l,2,4-triazol-3-il-, l,2,4-oxadiazol-3-il-, l,2,5-tiadiazol-3-il-, pirimidin-2-il-, pirimidin-4-il-, imidazolin-2-il-, l,3,5-triazin-2-il-, pirid-2-il-, tiazol-2-il-, pirazin-2-il- vagy pirrolin-2- -ilcsoportot említhetjük. R3 jelentésében a leginkább előnyös konkrét heterociklusos csoportok a (VI) — (LXIX) képlettel jellemezhetők. Ezek közül egyesek esetén a tautoméria jelensége léphet fel, mint például a (VIII) — (Villa) képletű vegyületek esetén. Ilyen esetekben természetesen mindkét tautomert a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük. A leginkább előnyös konkrét vegyület képletében R jelentése 2,3-diklór-fenilcsoport, R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport, Y jelentése -(CH2)2- képletű csoport és R3 jelentése (VI) képletű csoport. Az egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek egy vagy több enantiomerpár formájában fordulnak elő, és az ilyen párokat vagy az egyes izomereket fizikai módszerekkel, például a szabad bázisok vagy alkalmas sók frakcionált kristályosításával vagy a szabad bázisok kromatografálásával különíthetjük el. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
