193274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fentiazinok előállítására
193274 a következők lehetnek: ízesítő anyagok, a cukor kristályosodását késleltető anyag vagy bármelyik másik alkotórész oldhatóságát növelő anyag, így többértékű alkohol, mint glicerin vagy szorbit, valamint alkalmas tartósítószerek. A rektálisan beadható gyógyászati készítmények kúpok lehetnek, amelyek egy szokásos vivőanyagot, például kakaóvajat vagy hidrogénezett zsírokat vagy hidrogénezett zsírsavakat tartalmazhatnak. A parenterálisan beadható gyógyszerkészítmények célszerűen steril vizes közegben tartalmazzák az (I) általános képletű vegyületet, és a készítmény előnyösen izotóniás a kezelt személy vérével. Az orr kezelésére alkalmas aeroszolok a hatóanyag tisztított vizes oldatából állnak, s tartósítószereket és izotóniás szereket is tartalmaznak. Ezeket a készítményeket úgy állítjuk be, hogy pH-értékük és izotóniás állapotuk összeférhető legyen az orrnyálkahártyákkal. A szemészeti készítményeket hasonlóan állítjuk elő, mint az orr kezelésére alkalmas aeroszolokat, azzal az eltéréssel, hogy a szemnek megfelelő pH-értéket és izotóniás állapotot állítunk be. A helyi kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények egy vagy több közegben, például ásványolajban, többértékű alkoholokban vagy más, ilyen típusú készítményekben szokásos alapokban oldott vagy szuszpendált állapotban tartalmazzák a hatóanyagot. A készítmények kívánt esetben más segédanyagokat is tartalmazhatnak, lásd alább. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények a fentebb felsorolt komponenseken kívül egy vagy több további segédanyagot is tartalmazhatnak. Ezek például a következők: hígítószerek, pufferanyagok, ízesítő szerek, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok, felületaktív anyagok, sűrítőszerek, kenőanyagok, tartósítószerek (ideértve az antioxidánsokat is) stb. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa transz-béta- [ 10- ( 2-Dimetilamino-propil ) --fentiazin-2-il] -akrilsav a) 2-Bróm-10-(2-dimetilamino-propil)-fen -tiazin 5,0 g 2-bróm-fentiazin, 2,4 g kálium-tercier-butilát és 23 ml vízmentes xilol elegyét nitrogén-atmoszférában kevertük,és 10 percig 65°C-on tartottuk. A kapott elegyhez 10 perc alatt hozzácsepegtettük 2,8 g 2-(dimetil-amino)-propil-klorid 2 ml xilollal készült oldatát, és a reakcióelegyet további 3 órán át kevertük 60-70°C-on nitrogén alatt. Az elegyet ezután 100 ml etilacetátba öntöttük, és híg sósavval extraháltuk. A savas extraktumot feleslegben vett vizes ammóniumhidroxiddal meglúgosítottuk, diklórmetánnal extraháltuk, a szerves oldatot vízmentes magné11 ziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. 6,35g viszkózus olaj maradt vissza, amely a cím szerinti vegyület és izomerje, a 2-bróm-10-(2- -dimetilamino-l-metil-etil) -fentiazin keveréke. A cím szerinti vegyületet szilíciumdioxiddal töltött oszlopon végzett preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel különítettük el viszkózus, színtelen cHaj alakjában. Az elúciót etilacetát és diklórmetán 4:1 arányú elegyével végeztük. A 2-bróm-10- (2-dimetilamino-propil) -fentiazin nem kristályosodott, és nem próbálkoztunk meg kristályos só előállításával. A vegyületet az MMR-spektruma alapján jellemeztük, s ez utóbbi megfelelt a feltételezett szerkezetnek, és eltért az izomer vegyület MMR-spektrumától. b) 10-(2-DimetHamino-propil)-fentiazin-2-il-karboxaldehid 2,8 g mennyiségű, az 1. példa a) részében leírtak szerint előállított vegyülethez lombikban, nitrogén alatt, pipetta segítségével hozzáadtunk 20 ml tetrahidrofuránt. Az oldatot kevertük, száraz jeget tartalmazó acetonos fürdővel lehűtöttük, és 5 perc alatt hozzácsepegtettünk 5,2 ml 1,5 M hexános n butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet 30 percig kevertük -78°C-on, hozzáadtunk 0,8 ml desztillált dimetilformamidot, és hagytuk, hogy a reakcióelegy lassan (25 perc alatt) környezeti hőmérsékletre melegedjen. Az elegyet ekkor hideg, híg sósavba öntöttük, benzollal mostuk, majd ammóniumhidroxiddal meglúgosítottuk. A terméket diklórmetánnal extraháltuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk a szerves oldatot, és bepároltuk. 2,5 g nagyon viszkózus, sárga olaj maradt vissza. A termék nem kristályosodott, és nem próbáltuk meg kristályos sóvá alakítani. Az MMR- és infravörös spektruma alapján azonosítottuk, és e spektrumok megfeleltek a feltételezett szerkezetnek. A szilíciumdioxidrétegen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (Tuttatószer kloroform és metanol 9:1 arányú elegye) egyetlen komponens je lenlétét mutatta, amely kevésbé volt mozgékony, mint a kiindulási anyag (az 1. példa a) részében előállított vegyület). c) transz-béta- [10-(2-Dimetilamino-propil)-fentiazin-2-il] -akrilsav („A" jelű vegyület) 2,4 g az 1. példa b) pontja szerint előállított vegyületet, 1,1 g malonsavat és 0,120 g morfolint 8 ml piridinben oldottunk, és a reakcióelegyet vízfürdőn hevítettük. Először széndioxidgáz fejlődött. 2 óra elteltével a piridint csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradékot 25 ml forrásban lévő etanollal trituráltuk. Lehűtéskor, keverés közben, sárga szilárd anyagot kaptunk, amelyet etanolból átkristályosítva a sárga, kristályos, „A" jelű vegyülethez jutottunk, op. 214-218°C. A termék MMR-spektruma és elemanalízise megfelelt a megadott szerkezetnek. Hozam: 74%. 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
