193269. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxo-delta-4,9 és 3-oxo-delta-9,11-epoxi-19-norszteroidok előállítására
A kapott reakcióelegyet 15 percig 60°C hőmérsékleten keverjük, lehűtjük 20°C hőmérsékletre és hűtés közben (40°C hőmérsékleten) hozzáadunk 17,7 cm3 trietil-amint. A kapott szuszpenziót 20°C hőmérsékleten 3 1 jeges-vízbe öntjük. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át tartjuk 0°C hőmérsékleten, elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. így 75,4 g terméket kapunk, op. 135-140°C. c) 3,3-Etiléndioxi-5a, 1 Oa-epoxi-17a- (prop--1-inil)-ösztr-9( 11 )-én-17ß-ol előállítása 30 g, b) lépés szerint előállított terméket 2 csepp piridint tartalmazó 150 cm3 metilén-kloridban lehűtünk 0°C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 1,8 cm3 hexafluor-aceton-szeszkvihidrátot, majd hozzácsepegtetünk 85%-os hidrogén-peroxid-oldatot tartalmazó 4,35 cm3 vizet és a reakcióelegyet 72 órán át keverjük 0°C hőmérsékleten, majd 250 g jég és 500 cm3 0,2 n nátrium-tioszulfát elegyébe öntjük. A reakcióelegyet továbbkeverjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 31,6 g cím szerinti terméket kapunk. 2. példa 3.3- Etiléndioxi-l 1 ß- (p-fluor-fenil) - 17a- (prop-1 -inil) -ösztr-9-én-17ß-diol előállítása. Az 1. példában leírtakkal azonos módon p-fluor-fenil-magnézium-bromidot 3,3-etilén-dioxi-5a, 1 Oa-epoxi- 17a- (prop-l-inil) -őszt ra-9(11)-én-17a-ollal reagálhatunk réz (I)-klorid jelenlétében. Kromatográfiás tisztítás után a cím szerinti terméket kapjuk. [a]B=-57,5°± ± 1,5° (c=l% CHClj). 3. példa 3.3- Etiléndioxi-l 1 ß- [p-(trifluor-metil)-fenil] -17a- (prop- 1-inil)-ösztr-9-én-5a, 17ß-diol előállítása Az 1. és 2. példában leírtakkal azonos módon dolgozunk, azzai az eltéréssel, hogy az éti 1- -magnézium-bromid illetve a p-fluor-fenil-magnézium-bromid helyett p-(trifluor-metil)-fenil-magnézium-bromidot alkalmazunk. így a cím szerinti terméket kapjuk, [a]1)=-560±2,5° (c=0,4% CHC13). 4. példa 3.3- bisz-Metoxi-11 ß-metil -17a- (prop-1- -inil)-ösztr-9-én-5cx, 17ß-diol előállítása 11,4 g réz(I)-jodid és 120 cm3 éter elegyét nitrogénlégkörben lehűtjük 0°C hőmérsékletre és 30 perc alatt hozzáadunk 69 cm3 1,74 m éteres metil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet további 10 percen át keverjük 0°C hőmérsékleten, majd 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 5,5 g 3,3- -bisz-metoxi-5a, 1 Oa-epoxi-17a- (prop-1-inil) - -ösztra-9(1 l)-én-17p-olt 50 cm3 tetrahidrofuránban. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük 0°C hőmérsékleten, majd jeges-vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük szoba11 hőmérsékleten, éterrel extraháljuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 5,7 g nyers terméket kapunk. A kapott termék 6,8 g-ját szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer metilén-klorid/aceton 9:1 arányú elegye l%o-es trietil-amin-oldattal). Így 4,05 g cím szerinti terméket kapunk, op. 155°C, [ak=80°±2° (c=l% CHCI3). A kiindulási vegyület előállítása A 4. példában kiindulási anyagként alkalmazott 3,3-bisz-metoxi-5a,l Oa-epoxi - 17'a-(prop-I-inil)-ösztr-9( 11 ) -én-17ß-olt a következők szerint állítjuk elő: 62,4 g 1. példa szerint előállított 3,3-bisz-metoxi-17a- (prop-l-inil) -ősztra-5(10) ,9(11)-dién-17ß-olt beviszünk 280 cm3 metilén-kloridba. A reakcióelegyet lehűtjük 0°C hőmérsékletre és keverés közben egyszerre hozzáadunk 8,5 cm3 hexafluor-aceton-szeszkvihidrátot, majd hozzácsepegtetünk 10,1 cm3 85%-os hidrogén-peroxid-oldatot. A kapott reakcióelegyet keverés közben 41 órán át 0°C hőmérsékleten tartjuk, majd 1,4 I 0,5 m/I nátrium-hidrogén-szulfit-oldat, 200 g jég és 5 csepp piridin elegyébe öntjük. Az így kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük, 2 csepp piridint tartalmazó metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist nyomnyi piridint tartalmazó vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson száraz ra pároljuk. Így 63,8 g terméket kapunk. 5. példa 3,3-bisz-Metoxi-11 ß- (propa-1,2-dienil) - 17a-(prop- 1-inil)-ösztr-9-ön-5a,17ß-diol előállítása a) Allenil-lítium (CH2=C=CHLi) előállítása 300 cm3 száraz tetrahidrofuránt lehűtünk 0°C hőmérsékletre és alléngázt buborékoltatunk át rajta, míg mintegy 18-20 g feloldódik. A kapott oldatot lehűtjük -70°C hőmérsékletre és 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 180 cm3 n-hexánban készített 1,35 n n-butil-lítium-oldatot és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük -70°C hőmérsékleten. ß) Diallenil-réz(I)-lftium [(CH2=C=CH)/ CuLi] előállítása Az a) lépés szerint kapott szuszpenzióba beviszünk 24,66 g komplex dimetil-szulfid-réz ( I )-bromidot 15 perc alatt kis részletekben. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át -70°C hőmérsékleten keverjük. y) Az epoxiddal történő kondenzálás-70°C hőmérsékleten 10 perc alatt llg 3,3- -bisz-metoxi-5a,l Oa-epoxi- 17a- (prop-l-inil) - -ösztr-9(l 1 )-én-17ß-ol 60 cm3 tetrahidrofuránban készített oldatát csepegtetjük be, majd hagyjuk lassan mintegy -20°C (±5°C) hőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 18 órán át nitrogénlégkörben. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben jeges-vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, éterrel extraháljuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 11,2 g cím szerinti ter-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
