193269. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxo-delta-4,9 és 3-oxo-delta-9,11-epoxi-19-norszteroidok előállítására
193269 kummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem-vizes hordozóanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsírokkal, paraífinszármazékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítő-, diszpergáló-, emulgeáló- és konzerválószerekkel keverjük össze. A találmány szerinti eljárásban intermedierekként alkalmazható (IIA) általános képletű vegyületek is újak. A (11K) általános képletben R’, jelentése adott esetben egy halogénatommal helyettesített tienilcsoport, 2-furilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy átmenetileg védett hidroxilcsoporttal, egy halogénatommal és/vagy egy trifluor-metil-csoporttal, egy 1-4 szénatomos alkil-, egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, egy adott esetben szulfonná oxidált 1-7 szénatomos alkil-tio-csoporttal, egy legfeljebb 6 szénatomos alkenil-oxi-csoporttal vagy egy fenil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy R, jelentése naftil- vagy fenil-fenil-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkadienil-csoport, R2 jelentése metilcsoport, és Rá jelentése hidroxilcsoport, adott esetben ketál-alakban védett acetilcsoport, hidroxi-acetil-csoport, észteresített 2-4 szénatomos karboxi-alkoxi-csoport vagy aciloxi-alkilcsoport, és R’4 jelentése hidrogénatom, adott esetben di(1-4 szénatomos) alkil-amino-csoporttal helyettesített legfeljebb 5 szénatomos alkinil-csoport, hidroxilcsoport vagy metilcsoport, « vagy R3 jelentése cianocsoport és R4 jelentése védett hidroxicsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy a-helyzetű metilcsoport, K jelentése ketál-, tio-ketál-, oxim- vagy metil-oxim-alakban blokkolt oxocsoport, azoknak a vegyületeknek a kivételével, amelyeknek képletében K jelentése (l,2-etándill)-acetál-csoport, R5 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, mimellett R" jelentése hidroxilcsoport, R4 jelentése etinilcsoport, és R\ jelentése etil-, propil-, izopropil-, vinil-, izopropenil-, allil-, o- vagy p-metoxi-fenil- vagy tienilcsoport, vagy R” jelentése acetilcsoport, i) R4 jelentése hidroxilcsoport, és Rí jelentése etil-, fenil- vagy vinilcsoport, vagy ii) R4 jelentése metilcsoport és R’i jelentése vinilcsoport. 7 Ezekben a vegyületekben a tienilcsoport helyettesítői a már megadottak lehetnek és az R’, szubsztituens R, szubsztituenssel azonos jelentésű. Az R, csoport hidroxilcsoportját vagy az Ríj hidroxilcsoportot ismert módon védjük. Ilyen védőcsoportok lehetnek az acilcsoportok, például az acetil-, klór-acetil-, trifluor-ácetil- és a fenoxi-acetil-csoport. Ugyancsak alkalmazható védőcsoportként a tetrahidropiranil-, a triti 1 -, a benzil-, a benzhidril- és a trimetil-szilil-csoport. R” jelentésében az aciloxi-alkil-csoport előnyösen az 1-acetoxi-etil-csoport. Az oxocsoportot előnyösen etándiil-alakban blokkoljuk. A (IIA) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknek képletében R” jelentése hidroxilcsoport, R4 jelentése propinilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése metilcsoport. R’ jelentésében előnyös a cikloalkilcsoport, különösen a ciklopentilcsoport, az adott esetben klór- vagy fluoratommal vagy metil-tio-, metil-szulfonil-, allil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport és a klór-tienil-csoport. A (íIA) altalános képletű vegyületeket — a képletben R2, R3, R4, R5 és K jelentése a mar megadott — úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben R2, R3. RJ, R5 és K jelentése a már megadott — (Rí)2 CuLi vagy R’,MgHal vagy R’Li általános képletű vegyülettel — a képletekben R’, jelentése a már megadott és Hal jelentése halogénatom— reagáltatunk, adott esetben katalitikus mennyiségű réz (I)-halogenid jelenlétében és egy kapott (Ha) általános képletű vegyületet a) komplex lítium-etilén-diamin-acetilidde! reagáltatunk az R" helyén cianocsoportot és R4 helyén könnyen hasítható étercsoport alakjában blokkolt hidroxilcsoportot tartalmazó ve gyületek esetén, és így olyan (IIA) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében Rj’jelentése hidroxilcsoport és RJ jelentése etinilcsoport; vagy b) metil-magnézium-halogeniddel reagáltatunk az R£ helyén cianocsoportot és RJ helyén könnyen lehasítható étercsoport alakjában blokkolt hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek esetén, és így olyan vegyületet kapunk. amelynek képletében R” jelentése acetilcsoport és Rj jelentése hidroxilcsoport, vagy c) egy védett hidroxil- vagy acetilcsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk. Ha a reakcióban az (RÍ)2CuLi általános képletű vegyületet — a képletben Rí jelentése a már megadott — alkalmazzuk, előnyösen -100°C és 0°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Ha R',MgHal általános képletű vegyületet — a képletben R* jelentése a már megadott — alkalmazunk, a reakciót katalitikus mennyiségű réz(I)-klorid vagy -bromid jelenlétében folytatjuk le, előnyösen-40°C és 0°C közötti hőmérsékleten. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
