193268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyettesített alkán- és alkén-származékok előállítására
7 193268 1. táblázat Néhány találmány szerinti vegyületnek ösztrogén receptorokkal szembeni affinitása A vizsgált vegyület száma neve affinitás 1. (E) -2-ciklopentil-1- (4-hidroxi-fenil) -1 -fenil-1 -butén + + + 2. (Z)-2-ciklopentil- 1- [4 - - (N,N-dimetil-2-amino-etoxi)-fenil] -1-fenil-1-butén-hidroklorid + +( + ) 3. (Z) -2-ciklopentil-1 - (4-hidroxi-fenil) -1 -fenil-1 -butén + + ( + ) 4. 2-ciklopentil-1 - (4-hidroxi - -fenil)-1-fenil-bután, eritro- és treo-diasztereomerek ele+ + + gye 5. eritro-2-ciklopentil -l-(4 - -hidroxi-fenil) -1-fenil-bután + + + 6. treo-2-ciklopentil-1 - (4-hidroxi-fenil) -1 -fenil-bután + + + 7. 2-ciklopentil-l- [4-(N,N-dimetil-2-amino-etoxi) -fenil] - -1 - (4-hidroxi-fenil ) -1 -butén, (E) + (Z) elegy + + + 8. (Z) -2-ciklopentil -1 - [4 - - (N,N-dietil-2-amino -et - oxi)-fenil] -1-fenil-l-butén-citrát + + + 9. 3-ciklopenti 1 -4- (4-hidroxi-fenil) -hexán + + + 10. (Z) -2-ciklopentil-1- [4- (N-metil-2-amino-etoxi)-fe - nil-1 -butér>hidroklorid + 11. 2-ciklopentil-l- [4- (N,N-dimetil-2-amino-etoxi) -fenil] - -1- (4-metoxi-fenil ) -1-butén, + (E)- és (Z)-izomerek elegye 12. 2-etiI-3- (4-hidroxi-fenil) -1 - -pentanol + A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát úgy jellemezhetők, hogy vagy ösztrogén- vagy antiösztrogén-hatásúak vagy mindkét hatást kifejtik, emellett medroxi-progeszteron vonatkozásban is gátló vagy szinergetikus hatást képesek kifejteni. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ösztrogén-hatása mint kifejletlen egerek méhének súlygyarapításában jelentkező képesség rendszerint jóval gyengébb, mint az ösztradiolé, a pozitív kontrolié. Az 1., 2., 7. és 8. vegyületek esetében ez a hatás dózisfüggő, vagyis növekvő dózissal nő. 0,5 mg/testsúlykg dózisban az L, 7. és 8. vegyületek ösztrogén-hatása 20 %-kal, 75 %-kal illetve 83 %-kal és 5 mg/testsúlykg dózisban a 2. vegyület ösztrogén hatása 60 %-kal kisebb, mint a 0,05 mg/testsúlykg dózisban beadott ösztradiolé. Az 5. és 6. vegyület önmagában egyáltalán nem mutat ösztrogén-hatást. A legtöbb találmány szerinti vegyület mutat antiösztrogén-hatást, ha ezt mint kifejletlen egerek méhének ösztradiollaI kiváltott súlygyarapodását inhibitáló képességként vizsgáljuk. Az 1. vegyület 0,5 mg/testsúlykg dózisban az egér-méh őszt ra dió Hal kiváltott súlygyarapodását 50 %-ban gátolja. A 2., 7. és 8. vegyület 5 mg/testsúlykg dózisban 50 %os, 48 %-os, illetve 30 %-os gátlást fejt ki. Az 5. és 6. vegyület nem mutat antiösztrogén-hatást. A progeszteron- és ant progeszteron-hatást a korábbiakban ismertetett módon mérjük. A 2. számú vegyület az egér-méh súlyát 49 %-kal csökkenti a kontrolihoz képest, míg a medroxiprogeszteron-acetát 40 %os csökkenést idéz elő. Medroxiprogeszteron-acetáttal együtt beadva nem fejt ugyan ki antiprogeszteron hatást, szinergetikus hatás azonban észlelhető. Az 5. és 6. vegyületnek nincs progeszteron-hatása, ugyanakkor a medroxiprogeszteron-acetát által kifejtett hatást kismértékben gátolják. All. vegyület, azaz az (E)- és a (Z)-izomerek elegyéből álló 2- -ciklopentil-1 - [4- (N,N-dimetil-2-amino-etoxi) - - fen i I ] -1 - (4-metoxi-fenil ) -1 -b utén által egér-méh súlyában okozott csökkentés tisztán progeszteron-hatásának tudható be. 0,5 mg/testsúlykg dózisban önmagában beadva 20%-os csökkenést, míg medroxiprogeszteron-acetáttal együtt beadva 67%-os csökkenést idéz elő, szemben a medroxiprogeszteron-acetát önmagában történő beadásakor előidézhető 40%-os csökkenéssel. A 7. vegyületnek egyáltalán nincs önmagában progeszteron-hatása, ugyanakkor egyértelműen dózisfüggő antiprogeszteron-aktivítás észlelhető esetében. A vizsgált legkisebb dózisban, azaz 0,05 mg/testsúlykg dózisban a 8. vegyület önmagában történő beadásakor jelentkező hatás progeszteron-hatásként értékelhető és a méh súlyában 12%-os csökkenésként jelentkezik. Megnövelt dózisoknál az ösztrogén hatás válik azonban egyértelművé. A medroxiprogeszteron-acetáttal együtt beadva sem szinergizmus, sem a medroxiprogeszteron-acetát hatásának gátlása nem észlelhető és az egér-méh súlyában 16 %-os csökkenés tapasztalható (a medroxiprogeszteron-ace'át egyedül 20%-os súlycsökkenést ad). Magasabb dózisokban antiprogeszteron-hatás válik észlelhetővé. A 2. táblázatban megadjuk néhány vizsgált vegyület ösztrogén/antiösztrogén-, illetve progeszteron/antiprogeszteron-hatását. A százalékos értékek az egér-méh súlyának csökkenésére vonatkoznak. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5
