193248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-etil-imidazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193248

és tisztaságukat ismert módszerekkel, mint spektrográfiás (ultraibolya, infravörös, mágneses magrezonancia, tömeg spektrográfia), kromatográfiás (rétegkromatográfia, nagy teljesítményű folyadékkromatográfia), vagy fizikai-kémiai eljárásokkal (olvadáspont, n|° törésmutató) igazoljuk.

A következő' példák a találmány ismertetésére szolgálnak, anélkül, hogy hatókörét korlátoznák.

1. példa

1A: 1-[2-fenil-2-etil-2-(N, N-dimetil-amino) --etil] -imidazol

Rt = etil, R2 = fenil, R3=R4 = R5 = hidrogén, x = z=0, y = 1.

1B: 1-[I-fenil-l-etil-2-(N, N-dimetil-amino) --etil] -imidazol

Rt = etil, R2 = fenil, R3 = R4 = R5 = hidrogén, x = y = 0, z = 1.

1 literes lombikba nitrogéngáz-atmoszféra alatt bemérünk 100 ml vízmentes dimetil-formamidot (DMF) és 7,1 g 80 tömeg%-os nátrium-hidridet (5,66 g—0,235 mól).

A szürkés szuszpenzióhoz keverés közben, körülbelül 10 perc alatt és 25°C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 100 ml DMF-ban oldott 16,0 g (0,236 mól) imidazolt. A kapott zöldes oldatot 20 percig keverés közben környezeti hőmérsékleten tartjuk.

Ezután közel 20°C hőmérsékleten, 20 perc alatt hozzáadunk 50,0 g 2-fenil-2-etil-2-(N, N-dimetil-amino)-etil-kloridot 100 ml DMF- ban oldva.

Az elegyet 2 óráig környezeti hőmérsékleten keverjük, majd 1000 ml jeges vízbe öntve kicsapjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk.

Az étert vízfürdőn vákuumban lepároljuk. Olajos maradékot (46 g) kapunk, melyet az 1A és 1B termékek előállítása céljából tovább kezelünk.

1A: A maradékot felvesszük 400 ml forrásban levő ciklohexánban. Az oldat környezeti hőmérsékleten kikristályosodik. A kristályokat leszűrjük és 60aC-on vákuumban megszárítjuk.

Súly: 19,0 g— Kitermelés = 33,1 %

Olvadáspont = 91°C

1A, hemimaleát

13,25 g (0,054 mól) fenti terméket 6,6 g (0,057 mól) maleinsavval 130,0 ml etanolban viSszafolyatás közben sóvá alakítunk. 17,6 g fehér kristályt kapunk.

( Kitermelés = 90,7 % )

Olvadáspont=124°C

1A, jód-metilát

14,0 g (57,5 millimól) terméket 85,0 ml vízmentes acetonban oldunk. Gyorsan hozzá3

adunk 24,5 g (0,173 mól) metil-jodidot és éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük. 20,2 g halványsárga kristályt kapunk. (Kitermelés = 91,2% )

01vadáspont= 163°C

1B: Az 1A termék kristályosításához használt ciklohexánt vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélosz4opon kromatografálva tisztítjuk. Ciklohexán/ /etil-acetát/metanol 12:3:1 térfogatarányú elegyével eluálva vékonyrétegkromatográfia (TLC) alapján tiszta frakciót kapunk.

Súly: 8,7 g — Kitermelés = 15,2% n »2=1,5471.

A termék protonmágneses magrezonancia- és tömegspektruma egymásnak megfelel és egyértelműen alátámasztja az 1A és 1B termékeknek tulajdonított szerkezetet.

2. példa

2A: 1 - [2-fenil-2-etil-2-(N, N-dimetil-amino)-etil] -2-metil-imidazol Rí = etil, R2 = fenil, R3=metil, R4=R5= =[hidrogén, x = z = 0, y=l.

2B: 1-[i-fenil-l-etil-2-(N, N-dimetil-amino)-etil] -2-metil-imidazol Ri = etil, R2=fenil, R3 = 2 metil, R4= = R5=hidrogén, x=y=0, z=l.

1 literes lombikba bemérünk 300 ml toluolt, 11,6 g (0,142 mól) 2-metil-imidazolt, 30,0 g (0,142 mól) 2-fenil-2-etil-2-(N, N-dimetil-amino)-etil-kloridot, majd 45,0 ml vizes nátrium-h droxid-oldatot (d = 1,33) és 2,7 g hexadecil-tributil-foszfonium-bromidot.

Erőteljes keverés közben az elegyet 2 órán át 80—85°C-on melegítjük. Lehűlés után a vizes fázist eltávolítjuk, és a toluolos fázist telített nátrium-klorid-oldattal extrahálva mossuk.

A toluolos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd a toluolt vákuumban, vízfürdőn lepároljuk.

Az olajos maradékot (38,5 g) az 1. példában leírt módon kezeljük a 2A és 2B termék elválasztása céljából. Kezelés és tisztítás ut án a következő vegyületeket kapjuk:

2A, hemimaleát

Súly = 17,0 g — Kitermelés = 24,5% Olvadáspont =111,5°C

2B:

Súly = 7,0 g — Kitermelés= 19,2% Olvadáspont = 67,5°C

Az alkalmazott spektrográfiás eljárások egyértelműen igazolják a 2A és 2B termék szerkezetét.

A 3—8. példa termékeit a következő 1. táblázatban adjuk meg. A 2. példában leírt eljárással állítjuk őket elő a (II) és (III) ál4

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65