193234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 3-(3,4-dihidroxi-fenil)-szerin és származékai előállítására
193234 A találmány tárgya új eljárás egy optikailag aktív 3-(3,4-dihidroxi-fenil)-szerin, illetve e vegyület egy olyan származéka előállítására, amelyben a fenilcsoporton levő 3- és 4- helyzetö katekolos hidroxilcsoportok védettek, és amely származék alkalmas köztiterméke egy optikailag aktív 3-(3,4-dihidroxi-fenii)-N-metil-szerin előállítására irányuló eljárásnak. Az optikailag aktív 3-(3,4-dihidroxi-fenil)-szerin gyógyszerként ismert anyag. A 49252/75 és 20747/80 számú japán, vizsgálat nélküli első közrebocsátású („Kokai") szabadalmi bejelentésekből, a 3.920.728 és a 4.319.040 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismeretes, hogy az L-treo-3- (3,4-dihidroxi-fenil) -szerin (amelyet egyes esetekben L-treo-DOPS-ként is emlegetnek) előnyösen alkalmazható depresszió ellenes vagy magasvérnyomás elleni szerként. A 125630/77 számú japán, vizsgálat nélküli első közrebocsátású („Kokai") szabadalmi bejelentés pedig e vegyületnek a Parkinson-kór kezelésére való felhasználhatóságát ismerteti. Az L-eritro-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-szerin magasvérnyomás ellenes szerként használható a 49252/75 számú japán, vizsgálat nélküli első közrebocsátású („Kokai") szabadalmi bejelentés szerint. Továbbmenőleg, egy olyan L-treo-3-(3,4- -dihidroxi-fenil) -szerin-származék, amelynek a benzolgyürűn méta- és para-helyzetben található hidroxilcsoportjai oxigénatomjukon keresztül valamely szokásosan alkalmazott hidroxil-védőcsoporLal kapcsolódnak, kiindulási anyagként használható fel az L-treo-3-(3,4-dihidroxi-fenil) -N-metil-szerin szintézisénél, mely utóbbi vegyület értékes pszichotróp gyógyszerhatóanyag. A 221797/82 számú japán szabadalmi bejelentés, az 523.957 sorozatszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés és a 0112606 A1 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentés szerint különösképpen depresszió ellenes és Parkinson-kór elleni hatással rendelkezik. Egy olyan L-eritro-3-(3,4-dihidroxi-fenil) - -szerin-származék pedig, amelyben a fenilcsoport 3- és 4-helyzetű, katekolos jellegű hidroxilcsoportjai védve vannak, kiindulási vegyületként alkalmazható az L-eritro-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-N-metil-szerin szintézisénél. Ez utóbbi vegyület, a 72053/83 számú japán szabadalmi bejelentésben foglaltak szerint, értékes vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. A treo-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-szerin egy optikailag aktív, azaz D- vagy L-alakja előállítására számos különféle, a technika állásához tartozó eljárás ismeretes: ezek mindegyike magában foglal egy olyan lépést, hogy egy optikailag inaktív vegyületet, a DL-treo-N- (benzil-oxi-karbonil) -3- (3,4-dibenzil-oxi-fenil)-szerint, rezolválásnak vetnek alá, amelynek során egy optikailag aktív efedrinszármazékot vagy egy optikailag aktív treo-1 - (p-nitro-fenil) - 2-amino-1,3-pro pán dióit (lásd a 49252/75 számú japán, vizsgálat nélküli első közrebocsátású), („Kokai”) szaba-1 dalmi bejelentést, kinint (lásd a 65242/77 számú japán, vizsgálat nélküli első közrebocsátású), („Kokai”) szabadalmi bejelentést, egy optikailag aktív treo-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-amino-l,3-propándiolt (a 36233/79 számú japán, vizsgálat nélküli első közrebocsátású („Kokai”) szabadalmi bejelentés szerint) és optikailag aktív S-2-ammo-l,l-difeni 1-propanol t, S-2-amino-3-metil-1,1 - d i -fenil-butanolt vagy S-2-amino-4-metil-l,l-difenil-pentanolt (a 29551/81 számú japán, vizsgálat nélküli első közrebocsátású („Kokai”) szabadalmi bejelentésben foglaltak szerint) alkalmaznak. A rezolválás után az ily módon elkülönített, optikailag aktív treo-N- (benzil-oxi-karbonil ) -3- (3,4-dibenzil-oxi-fenil)-szerinről eltávolítják a benzil-oxi-karbonil-csoportot, amely az aminocsoport védelmére szolgált, és a katekolos hidroxilcsoportokat védő benzilcsoportokat. Mindezek ellenére, a technika állásához tartozó fentebb ismertetett eljárások hátrányai közé számít az, hogy az optikai rezolváláshoz használt fentemlített vegyületek kereskedelmi beszerzése nehézségekkel jár, hogy az optikai izoméria szempontjából nagytisztaságú L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-szerint ezen a módon nem lehet előállítáni csak a kikristályosítás és újralecsapás műveletének fáradságos, többszöri megismétlése révén, valamint az, hogy a köztitermékként kapott diasztereomer só elbontása céljából egy külön lépésre van szükség. Mindezek ismeretében, mi, a jelen találmány szerzői, vizsgálat tárgyává tettük, hogy vajon a DL-treo-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-szerin optikailag rezolválható-e a D-, illetőleg L-izomerre egy enzimatikus eljárás segítségével? Azt találtuk, hogy ez az elképzelésünk sikerrel vihető keresztül abban az esetben, ha egy (1) általános képletű N-acil-DL-3- (3,4- dihidroxi-fenil) -szer in -származékot állítunk elő — ahol az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy fenil - (1-4 szénatomos)alkil-, naftil-(1-4 szénatomos) alkilcsoport vagy R1 és R2 együtt (1-4 szénatomos) alkiléncsoport, és R? jelentése adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített (1-4 szénatomos) alkilcsoport, vagy fenil- vagy naftilcsoport —, és ezen N-acilezett szerinszármazékot egy olyan aciláz enzimmel reagáltatjuk, amely képes arra, hogy az R3CO- képletű N-acil-csoportot szelektíven, a fenti (1) általános képletű DL-vegyület L-izomerjének a-amino-csoportjáról távolítsa el, de ugyanakkor nem képes arra, hogy az említett (I) általános képletű DL-molekulavegyület D-izomerjének a-amino-csoportjáról az acil védőcsoportot eltávolítsa; ily módon egy (II) általános képletű L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-szerin-származékhoz jutunk, amelynek képletében R1 és R2 jelentése fenti, s ugyanakkor a (III) általános képletű N-acilezett-D-3-- (3,4-dihidroxi-fenil)-szerin, amelynek képleté ben R1, R2 és R3 jelentése előzők szerinti, változatlanul visszamarad. Kísérleteink eredmé-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
