193233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-benzoxazepinek előállítására
193233 L lépés (f/eljárás) A H lépés alternatív megoldásaként olyan (IX) általános képletű vegyületet, ahol R” jelentése (i) általános képletü csoport, egy (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így egy (XVIII) általános képletű vegyületet kapunk (11. reakcióvázlat). Általában a fenti reakciót egy bázis, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, vagy kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre egy megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban. Általában a reakcióelegyet szobahőmérsékleten maximum 24 órán keresztül kevertetjük. NI lépés (e/eljárás fakultatív lépése) Egy L vagy H lépésben kapott (XVIII) általános képletű vegyületet ciklohexil-magnézium-kloriddal vagy -bromiddal reagáltatva és a kapott terméket elhidrolizálva (XIX) általános képletű vegyületet kapunk (12. reakcióvázlat). A fenti Grignard-reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet egy megfelelő oldószerben, például éterben, például dietil-éterben szobahőmérsékleten kevertetjük 1—3 órán keresztül. P lépés (iii/eljárás) Az F lépés helyett (IX) általános képletü vegyületeket az alábbiakban leírt kétlépéses reakcióval is előállíthatunk. Az első lépésben egy (V) általános képletű vegyületet 2,2,2-triklór - etil - klórformiáttal reagáltatva egy (XXII) általános képletü vegyületet kapunk. Általában a fenti reakciót egy bázis, például kálium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátium-karbonát vagy nátrium-karbonát és egy megfelelő oldószer, például egy halogénezett szénhidrogén, előnyösen dikíór-metán jelenlétében hajtjuk végre a reakcióelegynek max. 30 órán keresztül kevertetésével. A második lépésben jégecetet és aktivált fém-cinket adunk a (XXII) általános képletű vegyület megfelelő oldószeres, például tetrahidrofurános oldatához, és a reakcióelegyet általában szobahőmérsékleten fél órán át kevertetve egy (IX) általános képletü vegyületet kapunk (15. reakcióvázlat). Mint azt már korábban említettük, más (I) és (II) általános képletü vegyületek a fentiekben leírt szintézislépések egyszerű módosításával állíthatók elő. így például egy (XXIII) általános képletű vegyületet a B lépésben leírt módon ciklizálva egy (XXIV) általános képletü vegyületet állíthatunk elő (16. reakcióvázlat). A fenti (XXIII) általános képletü vegyületet egy (XXIII’) általános képletű vegyület és egy (IV) általános képletü Grignard-reagens reagáltatásával állíthatjuk elő az A lépésben leírt módon Hasonlóan egy (XXV) általános képletű vegyületet ciklizálva egy (XXVI) általános képletü vegyületet állíthatunk elő (17. reakcióvázlat) . Hasonlóan egy (XXVII) általános képletű vegyületet ciklizálva egy (XXVIII) általános képletü vegyületet állíthatunk elő. A fenti (XXVII) általános képletű vegyületek l-(2- 4 5-íluorbenzil) -5-metil-pirrol-2-karboxaldehid és egy (IV) általános képletű Grignard-reagens reakciójával állíthatók elő az’A lépésben leírt módon. Hasonlóan egy (XXVI) általános képletű vegyületet a P lépésben kiindulási anyagként alkalmazva egy (XXIX) általános képletű vegyületet kapunk (19. reakcióvázlat). A fentiekben ismertetett kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy könnyen előállíthatok szokványos módszerekkel, könnyen hozzáférhető anyagokból. A találmány szerinti vegyületek antipszichotikus hatással rendelkeznek. Az antipszichotikus aktivitást a mászó egér kísérletben határoztuk a P. Protais és társai [Psychopharmacol., 50, 1 (1976) és B. Costall. [Eur. Ju. Pharmacol. 50, 39, (1978)] által ismertetett módszerekhez hasonló módon. A kísérletben használt CK—I hímnemű egereket (23—27 g) csoportokban tartottuk standard laboratóriumi körülmények között. Az egereket egyesével dróthálóból készített ketrecekben (4” x 4” x 10”) helyeztük el, és egy órán keresztül hagytuk, hogy hozzászokjanak az új körülményekhez. Ezután szubkután injekció formájában 1,5 mg/kg dózisú apomorfint adtunk az egereknek, amelynek következtében minden egér 30 percen keresztül mászni kezdett. Az antil-pszichotikus aktivitás szempontjából vizsgálni kívánt találmány szerinti vegyületeket intraperitoneálisan 30 perccel az apomorfin adagolás előtt befecskendeztük az egerekbe 10 mg/ /kg dózisban. 10, 20 és 30 perccel az apomorfin adagolás után kiértékeltük az egerek mászással kapcsolatos viselkedését. Mászási viselkedés négy mancs a földön (nem mászik felfelé) 0 két mancs a falon (felállás) 1 négy mancs a falon (teljes mászás) 2 Azokat az egereket, amelyek egyfolytában másztak az apomorfin-injekció előtt, kizártuk az értékelésből. Az apomorfin hatásának kiteljesedése alatt az állatok a ketrec falain leginkább mozdulatlanul függtek hoszszabb időn keresztül. Ezzel ellentétben, a puszta motor-stimuláció hatására bekövetkezett mászás csak néhány másodpercen keresztül tartott. A mászás minőségét minden egyes egér esetén kiértékeltük (maximális eredmény: három leolvasásból összesen hat), és a kontroll csoport (hordozóanyag intraperitoneálisan, apomorfin szubkután) eredményét 100%-rak tekintettük. Az 1. táblázat tartalmazza a találmány szerinti vegyületek EDS0 értékét 95%-os megbízhatósággal lineáris regreszszióanalízissel számítva. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
