193231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antikonvulzív hatású tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-tion-származékok előállítására
193231 1. Az antikonvulzív hatás vizsgálata: a) Maximális elektrosokk (MES): E. A. Swinyard és munkatársai [J. Pharmacol. exp. Ther., Í06, 318.(1952)] módszere szerint korneális elektróddal, 20 mA, 0,2 s, [H. Schachs Elektronik (Marchs, Augstätten, NSZK) gyártmányú, 207 típusú „Schockreizgerät”] sokkoltuk az állatokat; az ingerre a kontroll állatok 100%-a a hátsó végtag tónusos extenzoros görcsével reagált. E jelenségek elmaradását a kezelés hatására bekövetkezett védelemnek tekintettük. b) Pentetrazol görcs (PTT): G. M. Everett és R. K. Richards [J. Pharmacol. exp. Ther., 81, 402. (1944)] módszere szerint az állatoknak 1 órával a vizsgálandó hatóanyag beadása után 125 mg/kg pentetrazolt (pentametilén-tetrazolt) adagoltunk s. c. Védő hatásnak a klonusos görcs (KI), illetőleg a hátsó végtagi tónusos extenzoros görcs (TE) elmaradását tekintettük. c) Sztrichnin görcs (Sztr): T. L. Kerley és munkatársai [J. Pharmacol. exp. Ther., 132, 360. (1961)] módszere szerint az állatoknak a vizsgálandó hatóanyag beadása után 1 órával 2,5 mg/kg sztrichnint adagoltunk i.p. Védettnek tekin-3 tettük azokat az állatokat, amelyeknél a kezelés hatására a görcsroham elmaradt. 2. A neurotoxikus hatás vizsgálata: (izomínkoordináció mérése (FR)). 5 A koordinált izommozgás változását W. J. Kinnard és C. J. Carr [J. Pharmacol, exp. Ther., 121, 354. (1957)] módszere szerint forgó rúdon vizsgáltuk (átmérő 20 mm, fordulatszám 12 perc). A normál trenírozott álla- 10 tok 120 másodpercig képesek a forgórúdon maradni. A hatóanyag beadása után 1 órával vizsgáltuk, hogy az állatok hány százaléka esett le a forgórúdról 120 másodpercen belül. 3. Akut toxikusság: 15 A vegyületek toxikusságát egyszeri, 1000 mg/kg adag orális beadása után 14 napos megfigyeléssel vizsgáltuk. Az LD50 értékeket (50%-ban letális adag) a 14 nap alatt elhullott állatok %-aránya alapján számítot- 20 tűk ki, probit analízissel. A fenti vizsgálatokhoz összehasonlítási alapként (referenciaanyagként) difenil-hidantoint és 2-acetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxa- 25 diazin-5-on-t (181 568 számú magyar szabadalom) alkalmaztunk. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: 4 1 . táblázat Hatóanyag Antikonvulzív hatás Neuro. tox. Akut tox. MES PTT Sztr FR LD50 mg/kg p.o. KI TE ED50 mg/kg p.o. A 11,9 0 6,1 0 0 >1000 B 16,1 0 12,6 0 0 >1000 C 10,0 0 4,3 25,6 0 >1000 D 30,0 0 9,9 0 0 >1000 E 10* 0 16,6 0 0 >1000 F 40* 0 15,4 0 0 >1000 KI 8,3 0 9,9 0 47,7 278 K2 22,7 0 13,4 0 130,0 1 188 A táblázatban a hatóanyagoszlopban alkalmazott jelek az alábbi vegyületeket jelentik: Jel r' R2 R* R1* Konfiguráció C(6) C (3) —C(6) A .CH,-C0-C6Hích3-HR,S cisz B CH,-C0-Ce Hí -ch,HR cisz C CHj-CO-o-Tolil-CH,HR, S cisz D CH,-C0 p-Dimetíl-amino-fenil-CH,HR,S cisz E ch3-co-C« H5 -HHF ch,-co-Cs H,- -C2H5-HR, S cisz KI (kontroll): Difenil-hidantoin K2 (kontroll): 2-Acetil-3 - fenil - tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on "'gátlás % 30 mg/kg p.o. anyag hatására MES: maximális elektrosokk PTT: pentetrazol görcsöt gátló hatás KI: klonusos görcs TE: tónusos extenzoros görcs Sztr: sztrichnin görcsöt gátló hatás 65 FR: forgó rúd 3
