193229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-amino-alkil-pirrolidinonok és savaddíciós sóik előállítására
193229 l-benzil-5-pirrolidino-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-metil-benzil) -5 -dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, 1- (4-metil-benzil) -5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, 1- (p-klór-benzil) -5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, 1- (p-klór-benzil) -5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, 1- (3,4-diklór-benzil) -5-dimetil-amino-metil - -pirrolidin-2-on, 1- (3,4-diklór-benzil) -5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, 1- (p-metoxi-benzil) -5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, 1- (p-metoxi-benzil) -5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-5-amino-metil-pirrolidin-2-on. Az új pirrolidinonszármazékok, állatkísérletekben vizsgálva, a beszűkült cerebrális teljesítőképesség formáit megszüntetik illetve csökkentik. Az új vegyületeknek legfeljebb 2 g/kg dózisban (egyszeri, szájon át történő alkalmazásban) nincs akut toxicitásuk (14 napos utómegfigyelés) az egereken végzett tájékoztató tűrőképességi vizsgálatok szerint. Ezeknek az új vegyületeknek állatkísérletekben kiváló hatásuk van a spontán felismerési képességekre, így a kísérletesen beszűkített tanulási- és emlékezési folyamatokra. A rövid idejű emlékezés beszűkítésével, illetve a rövid idejű emlékezés tartalmának a hosszú idejű emlékezésbe való átmenetének gátlásával végzett kísérletekben, amit muszkarinszerű cholinerg antagonista adásával értünk el (Scopolamin 0,6 mg/kg i.p.; lásd Psychopharmacology 78, 104-111 (1982)), ezek az új vegyületek képesek voltak a farmakológiailag indukált cerebrális elégtelenséget ellensúlyozni, illetve megszüntetni. A patkányok tanulási képessége aktív kikerülési idomításban (J. Pharmacol. Methods 8, 255-263 (1983)) éppen úgy megjavult, mint új környezethez a spontán hozzászokásuk, illetve vizsgálódó tájékozódási aktivitásuk. A kísérleti állatoknak zárt kamrában való túlélési képességeinek vizsgálatánál (hypoxia-tűrésvizsgálat) — amely kamrán 96,5% nitrogénből és 3,5% oxigénből álló gázelegy áramlott keresztül — a találmány szerinti új vegyületekkel előkezelt állatok statisztikusan jellemzően nagyobb túlélési képességűek voltak, mint a kontrollállatok, illetve mint a Piracetammal előkezelt állatok. Ezenkívül az új vegyületeknek ezzel a módszerrel vizsgálva kifejezett agyvédő hatásuk volt már 50 mg/kg p.o. dózisban. Az új pirrolidinonszármazékokat hatásukban összehasonlítottuk más szerkezetű pirrolidinonszármazékokkal, amelyeket a cerebrális elégtelenség, az agyi eredetű psychodrom, a trauma utáni és az alkoholos agykárosodás stb. esetében a humán gyógyászatban 5 már orvosságként alkalmaznak (Piracetam), illetve jelenleg klinikailag már kipróbáltak (Aniracetam). Az új vegyületek mind a hatásos dózisban, mind pedig az állatkísérletben elért teljesítményjavulásban jelentősen felülmúlják azelőbb megnevezett hatóanyagokat. Az új vegyületeket magukban, vagy a találmány szerinti más hatóanyagokkal vagy adott esetben további farmakológiailag aktív hatóanyagokkal, például cerebroaktívátorokkal való kombinációban alkalmazhatjuk. Megfelelő alkalmazási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szirupok, emulziók és a diszpergálható porok. Megfelelő tablettákat nyerhetünk például a hatóanyagnak vagy a hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal való keverésével, például közömbös hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, szétesést könnyítő segédanyagokkal, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatószerekkel, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a depot hatás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal. A tabletták több rétegből is állhatnak. Ennek megfelelően kaphatjuk a drazsékat, a tablettákkal analóg módon előállított drazsémagok bevonásával, a drazsébevonatokban szokásos szerekkel, például kollidonnal vagy sellakkal, arab mézgával, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral. A depot hatás elérése vagy az inkompatibilitás elkerülése céljából a drazsémagok több rétegből is állhatnak. A depot hatás elérése céljából a drazsébevonatok is több rétegűek lehetnek, amelyek előállításához a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk. A találmány szerinti hatóanyagokból illetve hatóanyagkombinációkból előállított szirupokhoz adhatunk még édesítőszereket, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító szereket, például aromaanyagokat, így vanilint vagy narancsextraktumot. Ezenkívül tartalmazhatnak még szuszpenziós segédanyagokat vagy sűrítőszereket, így nátrium-karboxi-metil-cellulózt, nedvesíxőszereket, például a zsíralkoholoknak etilén-oxiddal képzett kondenzációs termékeit, vagy védőanyagokat, így p-hidroxi-benzoátokat. Az injekciós oldatokat a szokásos módon, például konzerválószerek, így p-hidroxi-benzoátok, vagy stabilizátorok, így az etilén-diamin-tetraecetsav alkálisói hozzáadásával készítjük el, és injekciós palackokba vagy ampullákba töltjük. Egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagokat közömbös hordozóanyagokkal, így tejcukorral vagy szorbittal elkeverjük, és zselatin kapszulákba töltjük. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
