193227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-diszubsztituált-4(3/1)-pirimidon-származékok előállítására
193227 1 Bizonyos (I) általános képletű 2,5-diszubsztituált-4 (3H) -pirimidonok, ahol A, m, Z, n és R, jelentését az alábbiakban adjuk meg, valamint ezek nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható sói hatékony hisztamin H2-receptor antagonisták, melyek gátolják a gyomorsav kiválasztását és jól használhatók a gyomorfekély, valamint más, patológiás hiperszekréciós állapotok kezelésére. A (Ha) képletű burimamid volt az első, klinikailag hatásos hisztamin H2-receptor antagonista. Gátolja a gyomor kiválasztását állatokban és emberekben, de szájon át igen roszszul szívódik fel. A (Ilb) képletű metiamid, az ezt követőleg kifejlesztett hisztamin H2-antagonista,sokkal hatékonyabb a burimamidnál, és szájon át aktív emberben. Klinikai felhasználása azonban korlátozott, toxicitása miatt (agranulocitózis). A (IIc) képletű cimetidin ugyanolyan hatékony hisztamin H2-antagonista mint a metiamid, anélkül hogy agranulocitózist okozna, és újabban fekély-ellenes gyógyszerként került piacra. A hisztamin H2-antagonistákról, ideértve az előzőekben tárgyaltakat is, szóló összefoglalók megtalálhatók az alábbi közleményben: [C.R.Ganellin és mtsai, Federation Proceedings, 35, 1924 (1976) ; Drugs of the Future, 1, 13 (1976)], valamint az ott idézett hivatkozásokban. Nagyszámú (III) általános képletű 2,5-diszubsztituált pirimidon hisztamin H2-receptor antagonista ismert a szakemberek számára, így az 1979 október 17-én közzétett 4 793 számú európai szabadalmi leírás, az 1979. augusztus 22-én közzétett 3.677 számú európai szabadalmi leírás; az 1980. szeptember 3-án közzétett, 15.138 számú európai szabadalmi leírás; az 1981. március 11-én közzétett 24.873 számú európai szabadalmi leírás; az 1982. április 7-én közzétett 49.173 számú európai szabadalmi leírás, valamint az 1980. május 15-én közzétett, 8.000.966 számú PCT szabadalmi leírás is közöl ilyen vegyületeket, ahol R jelentése a jelen találmányban közölt és igényelt vegyületek 2-amino-csoportjának helyettesítőjéhez hasonló lehet, R, jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy helyettesített alkilcsoport. Azonban ezen szabadalmi leírások egyikében sem közölnek olyan, a jelen szabadalmi leírásban közölt és igényelt vegyületet, amely az 5-ös helyzetben nitrocsoporttal vagy aminocsoporttal van helyettesítve. A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű vegyületek, ahol m 0, 1 vagy 2, n 2, 3, 4 vagy 5, Z jelentése kén- vagy oxigénatom, R, jelentése N02- vagy NHR3 csoport, R3 jelentése hidrogénatom, formil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, A jelentése - (CH2) ,NR6R7 csoporttal helyettesített fenil-, furil- vagy tienilcsoport, q értéke 1, 2, 3 vagy 4, 2 2 R6 és R7 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R6 és R7 azzal a nitrogénatommal, amelyhez csatlakoznak, piperidinocsoportot képez vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, melyek hisztamin H2-antagonisták, hatásosan gátolják a gyomorsav-kiválasztást állatokban és emberekben, és jól használhatók gyomorfekély és más, a gyomorsavasság által okozott vagy súlyosbított állapotok kezelésére. Az (I) általános képlet körébe tartozik az e vegyületek összes lehetséges tautomer formája, valamint ezek keveréke. Jóllehet, az (I) általános képletű vegyületet 4-pirimidon formában mutatjuk be, a szakterületen járatos szakember számára nyilvánvaló, hogy ez a vegyület, valamint az előállításában felhasznált köztitermékek az (Ic) általános képletű, tautomer 4-hidroxi-pirimidin alakban is előfordulhatnak. A „gyógyászatilag elfogadható sók" kifejezés az (I) általános képletű vegyületeknek bármely, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható savval képezett sóját jelenti. Ezek a savak jól ismertek, ide tartozik a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, szulfámsav, foszforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, oxálsav, benzoesav, metánszulfonsav, borkősav, citromsav, kámforszulfonsav, levulínsav, és hasonlók. A sókat a szakterületen ismert módon állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületekben R, jelentése előnyösen -N02, -NH2, -NHC02C2H5 vagy -NHCHO csoport. Az A szubsztituens előnyösen piperidino-metil-fenil, (dimetilamino-metil)-tienil-, piperidino-metil-tienil- vagy (dimetil-amino-metil)-furil-csoport, m értéke előnyösen nulla vagy 1, n értéke kettő vagy három. A legelőnyösebb tulajdonságú (I) általános képletű vegyületek tehát a következők: 1 ) 5-etoxi-karbomil-amino-2- [3- (3-piperidino-metil-fenoxi) -propilamino] -4- (3H) -pirimidon; 2) 5-amino-2- [3- (3-piperidinometilfenoxi) - -propilamino] -4(3H)-pirimidon; 3) 5-nitro-2- [3-(3-piperidinometilfenoxi) - propilamino] -4- (3H) -pirimidon; 4) 5-nitro-2-{2-[(5-dimetilaminometil-3-tienil ) -metiltio] -etilamino}-4 (3H) -pirimidon; 5) 5-nitro-2-{2- [ (5-piperidinometil-3-tienil) -metiltio] -etilamino]-4(3H)-pirimidon; 5) 2-(2- [(5-dimetilaminoetil-2-furil)-metiltio^-etilamino]-5-nitro-4(3H)-pirimidon; 0 5-amino-2-{2- [(5-dimetilaminometil-3-ti enil) -metiltio] -etilamino]-4(3H) -pirimidon; 8) 5-amino-2-{2- [ (5-piperidinometil-3-tie* nil) metiltio] -etilamino) -4 (3H) -pirimidon; 9) 5-amino-2-{2- ](5-dimetilaminometil-2- -furil)-metiltio] -etilamino}-4- (3H) -pirimidon; és 10) 5-formamido-2- [3- (3-piperidinometilfeniloxi) -propilamino] -4(3H) -pirimidon; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
