193212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinonok előállítására
5 193212 ségű piridin jelenlétében, nitrogénatmoszférában ezüst-nitráttal kezeljük. A reakciókeveréket a szokásos módon feldolgozzuk, az izolált vegyületet metiléndikloridban feloldjuk és a G' csoport hidroxicsoportjának újbóli megvédése céljából szobahőmérsékleten bisz-(trimetil-szilil-acetamid)-dal kezeljük. így kapjuk a (XV) általános képletű vegyületet, amelyben a védőcsoport trimetil-szililcsoport. A G műveletben az F műveletből származó reakciókeveréket szobahőmérsékleten tiokarbonil-diimidazollal kezeljük, és az így kapott 5R,6S,8R sztereokémiái konfigurációjú penámterméket kromatográfiásan izoláljuk, majd az így kapott terméket a G" csoport védőcsoportjának eltávolítása céljából vizes tetrahidrofuránban ecetsavval kezeljük. Az oldatot a szokásos módon feldolgozva kapjuk a (XVI) általános képletű vegyületet. A H műveletben a (XVI) általános képletű vegyület tetrahidroíurános oldatát tetrabutilammónium-fluoriddal kezeljük, így a (XVIIa) és (XVIIb) általános képletű tautomer vegyületeket kapjuk. Az 1 műveletben állítjuk elő a (XVIII) általános képletű penémvegyületeket a (XVIIa) és (XVIIb) általános képletű tautomer vegyületekből ismert reakciókkal. így például a tautomert etil-jodiddal reagáltatva olyan végterméket kapunk, amelynek képletében Q jelentése etilcsoport. Az R3 csoport védőcsoportja a 0 013663 számú európai szabadalmi bejelentés szerint eltávolítható. így az allil-védőcsoportot eltávolíthatjuk tetrahidrofurán oldószerben nátrium-2-etil-hexanoát és egy palládiumvegyület és trifenil-foszfin keverék mint katalizátor alkalmazásával. így a penémvegyület nátriumsóját kapjuk (R3' = = -COONa). Az 1. és 2. példa szerint előállított vegyületek azonosítási adatai: 1. példa NMR (CDC13): 6 = 1,48 & 1,53 (dublettek, 3H, J=7Hz & 7Hz) 1.9, 2.0 & 2.03 (szingulettek 6H) 2.2 (szingulett, 3H) 3.35 & 3.58 (dublettek, J=6Hz & 4Hz 1H) 3.7 & 3.73 (szingulettek, 3H) 4.7 & 4.73 (szingulettek, 2H) 5.23 (multiplett, 1H) 6.13, 6.2 & 6.28 (szingulett, 1H) 2. példa NMR (CDC13): S = 1.13 (tripled, J=4Hz, 3H) 1.45 & 1.54 (dublettek, J=7Hz, 7Hz, 3H) 1.9, 2.0, & 2.03 (szingulett, 6H) 2.23 (kvadriplett, J=4Hz, 2H) 3.34 & 3.55 (dublettek, J=6Hz & 4 Hz, 1H) 3.7 & 3.74 (szingulettek, 3H) 4.7 & 4.75 (szingulettek, 2H) 5.2 (multiplett, 1H) 6.12, 6.15, 6.2 & 6.3 (szingulett 1H) SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű azetidinonok előállítására - a képletben G védett hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, amelyben a védőcsoport trihalogén-( 1 -4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, adott esetben a fenilgyűrűn nitrocsoporttal szubsztituált benziloxi-karbonil-csoport vagy tri(1-4 szénatomos alkil)-szilil-csoport; R, 1-4 szénatomos alkilcsoport, R 1-5 szénatomos alkilcsoport, és a ——hullámvonal a 4-helyzetü szénatomon R vagy S sztereokémiái konfigurációt vagy a kettő keverékét jelenti -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü penámvegyületet - G és R, a fenti - inert szerves oldószerben egy (III) általános képletü nitráttal - R a fenti - reagáltatunk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet - G, R,Rj és a hullámvonal a fenti - szerves bázissal kezeljük: 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (T) általános képletű és sztereokémiái konfigurációjú vegyület előállítására - a képletben R, 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 az 1. igénypontban G-re megadott eltávolítható hidroxi-védőcsoport, előnyösen trihalogén-( 1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, a hullámvonal az 1. igénypontban megadott - azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként egy (II') általános képletű és sztereokémiái konfigurációjú vegyületet - a képletben R, és R2 valamint a hullámvonal a fenti - alkalmazunk, és a kapott (IV') általános képletű és sztereokémiái konfigurációjú vegyületet - a képletben R, és R2 a fenti, R és a hullámvonal az 1. igénypont szerinti jelentésűek - szerves bázissal kezeljük. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) vagy (II') általános képletű penámvegyület kezelését az acil-nitráttal hűvös körülmények között, előnyösen 5-20°C hőmérsékleten végezzük. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szerves bázisként trietil-amint alkalmazunk. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű vegyületként acetil-nitrátot alkalmazunk. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként (5R,6S,8R)-metil-6- ( 1- (2,2,2) -triklór-etoxi-karbonil-oxi - -etil)-penicillanátot alkalmazunk. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) vagy (IV') általános képletű vegyületet szerves oldószerben reagá Itatjuk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3 lap képletekkel
