193212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinonok előállítására
193212 1 A találmány tárgya tökéletesített eljárás szetidinonok előállítására penicillanátokból. Az azetidinonok többek között hasznos köztitermékek más vegyületek, így penémek előállításánál. Maguk a penémek jól ismert vegyületek, amelyek baktériumellenes hatással rendelkeznek. így például a nátrium-(5R,6S,8R)-6- - (l-hidroxi-etil) -2-etil-tiopeném-2 -karboxilát 0,06 pg/ml-nél kisebb koncentrációban a Staphylococcus 76070103 ellen és 0,5 pg/ml koncentrációban E. coli ellen hatásos. Nagyszámú penémvegyület előállítására ismertettek már különböző eljárásokat, például a 0 003960, 0 013662, 0 035188 és 0 110280 számú európai szabadalmi bejelentésekben. Ezeket az eljárásokat rendszerint 6-amino-penicillánsavból kiindulva számos műveleten keresztül végzik, amelyek közül az egyik első művelet a karboxilcsoport észterezése, például egy metilcsoporttal és kívánt esetben a 6-helyzetű szubsztituens átalakítása egy másik szubsztituenssé, például 1-hidroxi-etilcsoporttá, majd ezt követi a penicillanát tiazolidingyürűjének a hasítása, így 4-aciloxi- vagy 4-aroiloxi-azetidinon köztiterméket képezve. A tiazolidingyűrű hasításának egy széles körben használt eljárásában, például a 4 301 074 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárásban, a hasításhoz higany (II)-acetátot használnak. Ennek az eljárásnak a hátránya, hogy a higanyt el kell távolítani vagy visszacirkulálni. Suharto és munkatársai [Tetrahedron Letters No. 42, 4059-62 (1978)] ismertettek egy eljárást, amely szerint a penicillanátot l-oxiddá alakítják, amit azután trimetil-foszfit jelenlétében karbonsavval hasítanak. Ennek az eljárásnak a hátránya, hogy penám-l-oxidot kell használni. A jelen találmány célja egyszerű eljárás kidolgozása, amellyel azetidinon-vegyületek penicillanátokból nagy kitermeléssel előállíthatok. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben G hid roxi - ( I -4 szénatomos) -alkilcsoport, amelynek hidroxicsoportját egy eltávolítható hidroxi-védőcsoport védi, R, 1-4 szénatomos alkilcsoport, R 1-5 szénatomos alkilcsoport, és a ----hullámvonal R vagy S stereokémiai kon figurációt vagy a kettő keverékét jelenti-, oly módon, hogy i) egy (II) általános képletű penámvegyületet inert szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így 1,2-diklór-etánban egy (III) általános képletű nitráttal kezelünk, így az A reakcióvázlat szerint egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk - képletekben G, R és R,, valamint a hullámvonal jelentése a fenti-, majd ezt követően ii) egy (IV) általános képletű vegyületet szer-2 2 vés bázissal kezelve a fentiekben definiált (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. G előnyösen l-védett-hidroxi-etilcsoport. A találmány szerinti eljárásban a hidroxi-védőcsoport elsősorban trihalogén-(l-4 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoport, előnyösen triklór-etoxi-karbonil-csoport, de hasonló eredménnyel alkalmazható e benzil-oxi-karbonil-, nitro-benzil-oxi-karbonil- és tri(i-4 szénatomos alkil)-szilil-csoport is. A (II) általános képletű kiindulási penámvegyület szerkezete és sztereokémiái konfigurációja előnyösen a (II') általános képlet szerinti, amelyben R2 eltávolítható hidroxi-védőcsoport. Ilyenkor az i) műveletben kapott (IV) általános képletű vegyület egy megfelelő (IV') általános képletű vegyület és az (I) általános képletű megfelelő végtermék szerkezete és sztereokémiái konfigurációja az (I') általános képletnek felel meg. Az i) műveletet vízmentes körülmények között kell végezni, és rendszerint hűvös körülmények között, vagyis rendszerint szobahőmérséklet alatti, például körülbelül 5-20°C hőmérsékleten végezzük. A reakció legfeljebb 12 óra alatt általában tökéletesen végbemegy. A (IV) általános képletű vegyületeknek (I) általános képletű vegyületekké végzett átalakításához alkalmas szerves bázisok a trialkil-aminok, előnyös szerves bázis a trietil-amin: A (IV) általános képletű köztitermék átalakítását (I) általános képletű vegyületté előnyösen anélkül végezzük, hogy azt az i) lépés reakciókeverékéből izolálnánk. Az átalakulás általában 4-8 óra alatt végbemegy. Általános szabály, hogy az átalakulás 10 feletti pH értéken megy végbe. Az (I) általános képletű vegyületet nagy kitermeléssel kapjuk. A kitermelés például nagyobb mint 80 %, esetleg > 85 %, például 87 % (1. példa) a kiindulási penámra vonatkoztatva. A leírásban és az igénypontokban használt kifejezések jelentése a következő: a „rövidszénláncú alkilcsoport" egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy pentilcsoport és hasonlók; a „halogéncsoport" klór- vagy brómatom; Az „eltávolítható hidroxi-védőcsoport" kifejezés bármely, erre a célra használatos, előbb említett csoportot jelenti, azzal az egyetlen feltétellel, hogy összeférhetőnek kell lennie az (I) általános képletű vegyületek további átalakításából származó vegyületek, például penémek molekuláin lévő hidroxi-szubsztituenssel és eltávolíthatónak kell lennie, elemi cinket vagy bármely más szokásos szert használva erre a célra, amely az ilyen molekulák szerkezetét nem befolyásolja hátrányosan. Előnyösek azok a csoportok, amelyek oxi-karbonilcsoportot tartalmaznak, például a triklór-etoxi-karbonil- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport, továbbá a trimetil-szililcsoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
