193199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív Ó-amino-ß-fenil-propionsavak előállítására
1 Találmányunk tárgya eljárás d -aminoß-fenil-propionsav (továbbiakban: fi -fenilalanin) enantiomerek előállítására racém ß -fenil-alaninból kiindulva optikailag aktív N-benzoil-ß -íenil-alaninnal poláris oldószerben történő diasztereomer sóképzés, majd a só bontása, illetve a sóképzés szűrletének feldolgozása után kapott ß -fenil-alanin enantiomerek poláris oldószerből az aminosav izoelektromos pontjának megfelelő pH értéken történő kinyerésével. Az optikailag aktív ß -fenil-alanin nagyipari méretekben gyártott és felhasznált aminosav. így például az L-izomert nagy mennyiségben használják mesterséges édesítőszer, az »Aspartam« márkanevű dipeptid (L-aszpartil-L- ß -fenil-alanin-metil-észter) előállításánál. Ezért ipari jelentőségű a ß. ■ -fenil-alanin enantiomerek gazdaságos előállítása. A ß -fenil-alanin enantiomereket leggyakrabban a racém vegyüet valamely származékából kiinduva diasztereomer sóképzéses reszolválással, majd ezt követően a megfelelő királis származékokból kémiai reakciókkal állítják elő. Így például ismeretes a racém ß -fenii-alanin-alkil-észterek reszolválása optikailag aktív savval (795 874 számú belga szabadalmi leírás), vagy a különböző N-acil-származékok reszolválása optikailag aktív bázisokkal (J. Am. Chem. Soc. 76, 2801 (1954), J. Prakt. Chem. 9, 104 (1959), Chem. Bér. 42, 2383 (1909)). Ezen ismert eljárások közös vonása és egyben hátránya, hogy a racém ß -fenil-alaninból kémiai reakciókkal elő kell állítani egy reszolválásra alkalmas származékot, majd az enantiomerek szétválasztása után külön lépésben el kell távolítani az alkalmazott védőcsoportot, és ezek a folyamatok jelentős anyagveszteséget okoznak. Nem ismert azonban olyan eljárás, melyben a szabad aminosavat közvetlenül lehetne optikailag aktív savval izomerjeire bontani. Munkánk során meglepő módon azt találtuk, hogy a racém ß -fenil-alanin poláris oldószerben, előnyösen vízben, alkoholokban, vagy ezek elegyében 0,3-0,7 ekvivalens sósav jelenlétében 0,3-0,7 ekvivalens optikailag aktív N-benzoil-y3-fenil-alaninnal jól kristályosodó diasztereomer sót képez. A kristályos sóból mindig az alkalmazott N-benzoilß -fenil-alanin (továbbiakban: reszolválószer) konfigurációjával ellentétes konfigurációjú ß -íenil-alanint szabadíthatjuk fel, míg a sóképzés szűrletéből a másik enantiomer hidrogén-kloridját, vagy közvetlenül a szabad aminosavat nyerhetjük. így D-N-benzoil-A - fenil-alanin alkalmazásakor a sóból az L- ß -fenil-alanint kapunk. Megállapítotuk azt is, hogy a diasztereomer só termelése és optikai tisztasága jeletősen függ az alkalmazott oldószertől. A vizes közegben közel kvantitatív termeléssel kapjuk a kristályos diasztereomer sót, míg ha a rendszer vala-2 2 milyen alkoholt is tartalmaz a termelés kismértékben csökken, a sóból kapott enantiomer optikai tisztasága pedig nő. Meglepő volt az a tapasztalatunk is, miszerint a nuccsrtedves diasztereomersó alkoholokból, előnyösen metil-alkoholból, vagy etil-alkoholból jó termeléssel átkristályosítható és amennyiben a kiindulási só nem volt optikailag tiszta, úgy az átkristályosítással optikailag tiszta termékhez jutunk. A diasztereomersó, illetve a sóképzés szűrletének feldolgozása során előre nem várt módon azt találtuk, hogy az optikailag aktív ß -fenil-alanin hidrogén-kloridjának poláris oldószerrel készült oldatából a szabad aminosavat részlegesen felszabadítva valamilyen akirális bázissal először a racéinhányad kristályosodik, ami szűréssel elkülöníthető, a viszszamaradó oldatból pedig pH=6-ig történő lúgosítással csaknem kvantitatíven kapjuk meg az optikailag tiszta ß -fenil-alanint. E szelektív kicsapási módszer tehát lehetőséget ad arra, hogy tetszőleges optikai tisztaságú ß -fenil-alaninból elkülönítsük a racém hányadot, melyet reszolváláshoz újra felhasználhatunk, és optikailag tiszta terméket kapjunk. Eljárásunk gazdaságosságát neveli az is, hogy az alkalmazott reszolválószer a diasztereomersó vizes szuszpenziójának pH = 1-ig történő savanyításával kristályos formában kvantitatíven regenerálható és reszolválásra ismételten felhasználható. A sóképzés szűrletéből az esetlegesen oldatban maradt reszolválószer hasonlóképpen visszanyerhető. Talámálnyunk szerint tehát úgy járunk el, hogy a racém ß -fenil-alanin vízzel, vagy víz és valamey kis szénatom számú alifás alkohol elegyével készült szuszpenziójához 0,3-0,7 ekvivalens sósavat adunk és állandó keverés közben forraljuk, míg oldatot kapunk. A forrásban lévő oldathoz 0,7-0,3 ekvivalens re.szolválószer alkohollal, előnyösen metil-alkohollal, vagy etil-alkohollal készült oldatát öntjük, majd lehűlni hagyjuk az elegyet. A kristályos diasztereomer sót szűréssel elkülönítjük, majd a vízben szuszpendáljuk és sósavval pH=l-ig savanyítva bontjuk, a kivált kristályos reszolválószert szűrjük, a vizes szűrletből pedig az optikailag aktív ß - -fenil-alanint pH = 6-ig történő lúgosítással nyerjük ki, de eljárhatunk úgy is, hogy a sóbontás szürletét vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot alkoholban, célszerűen metil-alkoholban, vagy etil-alkoholban oldjuk és ebből az oldatból nyerjük ki az optikailag aktív ß -fenil-alanint vizes ammónium-hidroxiddal, vagy alkálifém-hidroxiddal pH=6- ig Történő lúgisítással. A sóképzés szűrletéből a másik enantiomert pH=l-ig történő savanyítás után a sóbontásnál leírtakkal analóg módon nyerjük. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reszolválás során kapott diasztereomer sót alkoholból, előnyösen metil-alkoholból, vagy etil-alkohol,ból átkristá-193199 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
