193196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193196-C0-. Q' = Q) például az Ind’-(CH2)„-,-COOH általános képletű karbonsavak és a (Illa) általános képletíí aminok reakciójával állíthatjuk elő, célszerűen dehidiratizálószer, például karbonil-diimidazol vagy diciklo-hexil-karbodiimid jelenlétében, inert oldószerben, előnyösen THF-ban. Ha redukálószerként naszcens hidrogént használunk, azt célszerűen fémek gyenge savval vagy bázissal való kezelésével állítjuk elő. így például alkalmazhatunk cinket alkálilúggal vagy vasat ecetsavval kezelve, de alkalmas például nátriumot vagy más alkálifémet alkohollal, mint például metanollal, etanollal, butanollal, amil- vagy izoamil-alkohollal vagy fenollal kezelve, továbbá alumínium-nikkel ötvözet alkálikus-vizes oldatban, célszerűen alkohollal kombináltan. A naszcens hidrogén előállítására alkalmazhatjuk még nátrium-vagy alumímiumamalgámot vizes-alkalikus oldatban. A reakciót heterogén fázisban is vé* gezhetjük, célszerűen vizes és benzolos- vagy toluolos fázisban. Redukálószerként különösen előnyösen alkalmazhatunk komplex fémhidrideket, igy például LiAlH4-et, diizobutil-alumínium-hidridet vagy NaAl(OCH2-OCH3)2H2-et, valamint diboránt, szükség esetén katalizátorok, mint például BF3, Aid;) vagy LiBr jelenlétében. A reakciónál oldószerként előnyösen étereket, mint például dietil-étert,di-n-butilétert, THF-t, dioxánt.diglimet vagy 1-2-dimetoxi-etánt, valamint szénhidrogéneket, például benzolt alkalmazunk. NaBH4-del végzett redukció esetén az oldószer elsősorban alkohol, például metanol vagy etanol, továbbá víz vagy vizes alkohol. E módszernél a reakcióhőmérséklet előnyösen —80 és + 150°C, különösen 0 és 100°C közötti érték. A savamidok -CO-csoportját (például olyan (V) általános képletü vegyületek esetében, amelyekben G = -(CH2)n-i-CO- és Q’ = Q) különösen előnyösen redukálhatjuk LiAlHU-del, THF oldószerben 0 és 66°C közötti hőmérsékleten, amikoris az indol-gyűrű 1-es helyzetében lévő arilszulfonil védőcsoport egyidejűleg szintén lehasítható. Az (V) általános képletű piridiniumsók — amelyek képletében Q’ jelentése (b) képletü csoport és An jelentése előnyösen klór- vagy brómion — (I) általános képletté való redukálását NaBH4-del is elvégezhetjük, víz, metanol, etanol vagy ezek keverékének jelenlétében, 0 és 80°C közötti hőmérsékleten, kívánt esetben bázis, mint például NaOH jelenlétében. Az N-benzil-csoportot reduktív úton nátriummal, folyékony ammónia jelenlétében hasítjuk le. A karbonilcsoport vagy csoportok -CH2 csoporttá való redukálást végezhetjük a Wolff-Kishner módszer szerint, így például vízmentes hidrazinnal abszolút etanolos közegben való kezeléssel, nyomás alatt, 150° és 250°C közötti hőmérsékleten. 5 Az eljárásnál katalizátorként előnyösen nátrium-al'koholátot alkalmazunk. A redukciót Huang-Minlon módszere szerint módosíthatjuk, amikoris a hidrazin-hidrátot magas-forráspontú, vízzel elegyedő oldószerben, mint például dietilén-glikol vagy trietilén-glikol, alkáli-lúg, mint például nátrium-hidroxid reagáltatjuk. A reakciókeveréket általában 3— —4 órán át forraljuk, majd a vizet ledesztillál* juk és a képződött hidrazont max. 200°C hőmérsékleten elbontjuk. A Wolff-Kishner reakciót hidrazinnal szobahőmérsékleten, dimetil-szulfoxidban is kivitelezhetjük. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek egy vagy több hidrogénatomjuk helyén egy vagy több hidrolitikusan lehasítható csoportot tartalmaznak, (I) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatunk. Ezen eljáráshoz a kiindulási vegyületeket előállíthatjuk például a (Illa) általános képletű vegyületek és (II) általános képletű vegyületek reakciójával, amely vegyületekben X' = X és egy vagy több hidrogénatomjuk helyén hidrolitikusan lehasítható csoportot tartalmaznak. így például az 1-acil-indol-származékokat, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az indol-gyűrű 1-es helyzetében acil-csoportot, előnyösen max. 10 szénatomos alkanoil-, alkilszulfonil- vagy arilszulfonil-csoportot, mint például benzol-, metán vagy p-toluolszulfonil-csoportot tartalmaznak, a megfelelő, az 1-es helyzetben szubsztituálatlan indol-származékká hidrolizálhatunk, például savas, vagy méginkább semleges vagv bázikus körülmények között, 0 és 200°C közötti hőmérsékleten. A reakciónál katalizátorként előnyösen nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidot, nátrium- vagy kalcium-karbonátot vagy ammóniát alkalmazhatunk. A reakciónál oldószerként előnyösen vizet, rövidszénatomszámú alkoholokat, mint például metanolt, etanolt, étereket, mint például THF vagy dioxánt, szulfonokat, mint például tetrametilén-szulfont vagy ezek keverékét használhatjuk. A hidrolízist csak vízzel is elvégezhetjük, előnyösen a víz forráspontján. Az (I) általános képletű vegyületek közül az L-ek jelenlétében kötést tartalmazókat úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületekből kettőskötés képzésével HE csoportot hasítunk. Az E jelentésétől függően, a lehasított vegyület lehet halogén-hidrogén, víz, (dehidratálás), karbonsav vagy más sav, ammónia vagy hidrogén-cianid. A (IV) általános képletü vegyületeket előállíthajuk a (II) általános képletű vegyületek — a képletben X‘=X — és (VII) általános képletű vegyületek — a képletben E és Ar jelentése a fenti — reagáltatásával. Amennyiben E jelentése halogénatom, a hasítást bázikus körülmények között könnyen elvégezhetjük. Bázisként előnyösen alkálifém-hidroxiidokat, alkálifém-karbonátokat, al-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
