193196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193196 l A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képlett! indolszármazékok és sóik, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben Ind jelentése indol-3-il csoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen 1—4 szénatomos 0-aíkil-, vagy hidroxil-csoporttal szubsztituálva lehet; A jelentése -(CH2)n-, n jelentése 3, 4 vagy 5, Ar jelentése szubsztituálatlan vagy 1—4 szénatomos 0-alkil-, hidroxil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, L mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy együtt C-C kötést jelentenek, és az alkilesoport minden esetben 1—4 szénatomot tartalmaz. A továbbiakban az egyszerűség kedvéért az (a) képletű csoportot Q-val jelöljük, és ebben az esetben az (I) általános képletű vegyüieteket Ind-A-Q-Ar formában is leírhatjuk. ügy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületeknek és savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai hatásuk van. Különösen a központi idegrendszerre hatnak és mindenekelőtt dopamin-stimuláló (anti-parkinson) hatásúak. Az (I) általános képletű vegyületek hemiparkinson-kóros patkányokban kontralaterális forgási magatartást indukálnak (Ungerstedt et al. módszere szerint meghatározva: Brain Res. 24. 485-493 (1970) és gátolják a triciált dopamin-agonistok és -antagonistok strialis receptorokhoz való kötődését (Schwarz et al., J. Neurochemistry, 34, (1977), 772-778 és Creese et al., European J. Pharmacol., 46, (1977), 377-381 módszerei szerint mehgatározva). Továbbá e vegyületek gátolják a nyelv-állkapocs-reflexeket narkotizált patkányok esetében (Barnett et al., Euro' pean J. Pharmacol. 21 (1973) 178-182 és II* han et al., European J. Pharmacol. 33, (1975) 61-64 módszerei alapján meghatározva), vala. mint vegyületeknek analgetikus hatásuk is van. A fentiek alapján a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik alkalmazhatók hatóanyagként gyógyszerkészítményekben és alkalmazhatók kiindulási anyagként más gyógyszerhatóanyagok előállításánál. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak és így' racemátok, vagy több aszimmetrikus szénatom esetében a különböző racemátok keverékeinek formájában, valamint a különböző optikailag aktív izomerek formájában is előfordulhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy 2 2 a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben X1 jelentése X vagy NH2 csoport és X jelentése klór-, bróm-, jód- vagy adott esetben reakcióképes csoporttal helyettesített hidroxilcsoport, és Ind és A jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben X2 és X3 jelentése lehet azonos vagy különböző és ha X‘:NH2 akkor mindig X, egyébként együtt NH-csoportot jelentenek, és Ar és L jelentése a fenti — reagáltaunk, vagy b) egy (I) általános képletű vegyület piridinium-só-származékát tetra- vagy hexahidropiridinné hidrogénezzük vagy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben az A lánc karbonilcsoportot tartalmaz, azt redukáljuk, vagy c) olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amely Ind-csoportjának N-atomján hidrolízissel eltávolítható csoportot — előnyösen arilsíulfonilcsoportot — tartalmaz, hidrolizálószerrel kezelünk, vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a két L csoport együtt C-C kötést képez, egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben egyik E jelentése X, ciano- vagy NH2-csoport, másik E jelentése hirogénatom és Ind, ArAésX jelentése a fenti — HE-csoportot lehasító szerrel kezelünk, vagy e) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben alkoxicsoport van, hidroxil-csoport kialakításával hasítjuk, és a fenti eljárásokkal nyert vegyületeket kívánt esetben savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását egyébként az irodalomból ismert módszerek szerint (például a Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thime Verlag, Stuttgart; Organic Reakcions, John Wiley and Sons, Inc., New York alapművekben leírt módszerek) is végezhetjük, mégpedig olyan reakciókörülmények között, ametyek az adott reakciókhoz szükségesek. Az előállításra alkalmazhatunk más ismert és itt nem említett eljárást is. A találmány szerinti eljáráshoz szükséges kiindulási vegyületeket kívánt esetben in situ is előállíthatjuk, ilyen esetekben nem választjuk el a reakciókeverékből, hanem közvetelenül az (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk át. A (II) általános képletű indol-származékokban X1 jelentése előnyösen X és ennek megfelelően a (III) általános képletben X2 és X3 együttes jelentése — NH-csoport. X előnyösen klór- vagy brómatom, de jelenthet jódatomot vagy hidroxilcsoportot vagy egy reakcióképes csoporttal helyettesített hidroxilcsoportot, különösen 1—6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi(például metánszulfonil-oxi-) vagy 6—10 szénatomos aril-szulfonil-oxi- (például ben-5 0 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
