193189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzazepin-származékok előállítására
11 193189 12 A táblázat folytatása Hatóanyag Dózis mg/kg Szívritmus csökkenés (szívösszehúzódás/ /perc) a hatóanyag beadása után húsz perccel G 5,0- 135 2,5- 110 1,0- 80 H 5,0- 75 I 5,0- 175 K 5,0- 18 A találmány szerint előállított hatóanyagoknak terápiás dózisban nincs semmiféle toxikus mellékhatásuk. így például az A és D hatóanyagok intravénás alkalmazásánál, egereken nagy dózisban (20 mg/kg) sem tapasztaltunk toxikus mellékhatást. Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított vegyületek a különböző eredetű sinustachicardia kezelésére és az ischaemiás szívbetegségek kezelésére és megelőzésére alkalmasak. A megfelelő hatás eléréséhez szükséges dózis naponta egy-kétszer 0,03—0,4 mg/testsúly kg, előnyösen 0,07—0,25 mg/testsúly kg. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat, adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációban, egy vagy több szokásos, közömbös hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel, például kukoricakeményítővel, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, polivinil-pirrolidonnal, citromsavval, borkősavval, vízzel, víz/etanol, víz/glicerin, víz/szorbit, víz/polietilén-glikol eleggyel, propilénglikollal, karboxi-metil-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, így keményzsírral vagy ezek megfelelő elegyével együtt a szokásos galenikus készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká, cseppekké, ampullákká, szirupokká vagy kúpokká feldolgozhatjuk. Példák a kiindulási vegyületek előállítására: A példa l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il) -3- N -metil - amino - propán■hidroklorid a.) l-(7,8-Dimetoxi-l,3-dihidro-2H-3-beazazepin-2-on-3-il)-3-N-metil - A - benzil-amino-propán-hidroklorid. Az 1. b. példához hasonló módon állítjuk elő az l-(7,8-dimetoxi-l,3-dihidro-2H-3-benz-8 azepin-2-on-3-il)-3-klór-propán N-metil-benzil-aminnal való reakciójával. Kitermelés: 92,1 %. Olvadáspontja: 208—209 °C. b.) í-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5 - tetrahidro - 2H -3- -benzazepin-2-on-3-il) -3- N -metil - amino-propán-hidroklorid Az 5. példához hasonló módon állítjuk elő az 1- (7,8-dimetoxi-l,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-N-metil-N-benzil- amino - propán katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés: 87 %, Olvadáspontja: 110°C (bomlik). B példa 1 ,3,4,5-Tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on a. ) N-(2-Fenil-etil)-l-klór-acetamid 38,7 ml (0,3 mól) 2-fenil-etil-amint és 45,9 ml (0,33 mól) trietil-amint 30 ml diklór-metánban oldunk, és ehhez az elegyhez 10 °C- on hozzáadjuk 26,4 ml (0,33 mól) klór-acetil-kloridnak 150 ml diklór-metánnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd 1 %-os ecetsavval és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepárolva 54,2 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 91,4%). Olvadáspontja: 64—65°C. b. ) l,3,4,5-Tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on 54,0 g (0,373 mól) N-(2-fenil-etil)-1 -klór-acetamidot 73,8 g (0,55 mól) alumínium-kloriddal elkeverünk, és 13 óra hosszat 130— 140°C-on keverjük. Az alumínium-klorid jeges vízzel való megbontása után az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott bepárlási maradékot kovasavgélen, diklór-metán -f- 3 % etanol eluálószerrel tisztítva 6,22 g cim szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 14,1 %). Olvadáspontja: 158—160°C. C példa l-(7-Bróm-8-metoxi-l,3,4,5-tetrahidro - 2H - 3- - benzazepin-2-on-3-il ) -3-klór-propán a.) 8-Metoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on 56,8 g (0,3 mól) 8-metoxi-l,3-dihidro-2H-benzazepin-2-ont (olvadáspontja: 190— 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
