193189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzazepin-származékok előállítására
193189 hidrofurán/víz vagy dioxán/víz elegyben, sav, így sósav vagy kénsav, vagy alkalikus bázis, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. Előnyös a reakciót alkoholos sav, például metanolos vagy etanolos sósav jelenlétében végezni. k) Olyan (I) általános képletíí vegyületek előállítására, amelyek képletében A oxalilcsoportot jelent, és G olyan 2—5 szénatomos n-alkiléncsoportot jelent, amely csoportban egy metiléncsoportot egy karbonilcsoport helyettesíthet, (XX) általános képletíí vegyületet oxidálunk; a képletben Rj—R6 és G jelentése a fenti. Az oxidációt előnyösen oxidálószerrel, így kálium-permanganáttal, szelén-dioxiddal vagy nátrium-dikromáttal hajtjuk végre, megfelelő oldószerben vagy oldószerelegyben, így vízben, víz/dioxán elegyben, jégecétben, vizes ecetsavban vagy acetanhidridben, 0°C és 100 °C közötti, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. l) Olyan (1) általános képletíí vegyületek előállítására, amelyek képletében A etilén- és B karbonilcsoportot jelent, (XXII) általános képletű vegyületben gyűrűt zárunk; a képletben R,—R5, G a fenti jelentésű, R’6 metilcsoportot jelent, és Y gyürűzárásra alkalmas csoportot jelent. Y jelenthet például karboxi- vagy nitrilcsoportot, észtercsoportot, így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, n-propoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot, tioésztercsoportot, így etil-tiokarbonil-, fenil-tiokarbonil- vagy piridil-tiokarbonil-csoportot, acil-oxi-karbonil-csoportot, így acetoxi-karbonil- vagy trifluor-acetil-karbonil-csoportot vagy a'midcsoportot, így amino-karbonil-, metil-amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil- vagy fenil-amino-karbonil-csoportot. A reakciót adott esetben megfelelő kondenzálószer jelenlétében és adott esetben nyomásálló edényben végezzük el, oldószerben, így xilolban, dimetil-glikoléterben, tetralinban vagy tetrahidro-tiofén-l,l-dioxidban, magasabb hőmérsékleten, például 100 °C és 250 °C közötti, előnyösen 140°C és 180 °C közötti nőmérsékleten. A reakciót azonban oldószer nélkül is végrehajthatjuk. Megfelelő kondenzálószerek lehetnek például N,N’-diciklohexil-karbodiimid, tionilklorid foszfonátok, így dietil-klór-foszfonát vag> bisz (o-nitro-fenil) -fenil-foszfonát, foszforá nők, így (2,2,2-trifluor-etoxi)-írifenil-foszfo rán, N-alkil-piridiniumsók, így N-metil-2-klór -piridinium-jodid vagy N-metil-2-fluor-piridi nium-tozilát, N,N’-diciklohexil-karbodiimid/4 -dimetil-amino-piridin, klór-szulfonil-izocia nát vagy N,N’-karbonil-diimidazol. Továbbá előnyös lehet, az adott esetben jelenlévő hidroxil-, imino- vagy aminocsoportokat a reakció közben védőcsoporttal, példá-7 6 ul acetil-, benzoil-, etoxi-karbonil- vagy benzilcsoporttal megvédeni. Ha a (XXII) általános képletben Y nitrilvagy amidcsoportot jelent, úgy előnyös a reakciót úgy végrehajtani, hogy a megfelelő vegyületet alkalikus vagy savas hidrolízissel, például metanol/sósav vagy etanol/nátrium-hidroxid eleggyel, a reakcióelegy forráspontján a megfelelő karboxivegyületté alakítjuk át, amely vegyületben végül gyűrűt zárunk. A reakció közben adott esetben használt védőcsoportokat végül lehasítjuk, például az acilcsoportokat előnyösen hidrolízissel, sav vagy bázis jelenlétében, illetve a benzilcsoportokat előnyösen hidrogenolízissel, például hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, így palládium/szén vagy platina jelenlétében. A kapott (I) általános képletű vegyületekeí továbbá savaddíciós sóikká, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóikká átalakíthatjuk. Savként szerepelhetnek például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, tej sav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav vagy fumársav. A (II) — (XXII) általános képletű kiindulási vegyületek a szakirodalomból részben ismertek, illetve ismert eljárásokkal előállíthatóak. így például a (II) és (VIII) általános képletű kiindulási vegyületeket a megfelelő benzazepinszármazéknak a megfelelő halogénvegyülettel való reakciójával, és adott esetben ezt követően a megfelelő aminnal való reakciójával állítjuk elő. Az ehhez a reakcióhoz szükséges (IV) általános képletű benzazepinszármazékot a megfelelő vegyületben, például a (XXIII) általános képletű vegyüleiben történő gyűrüzárással állítjuk elő, vagy ha Rí és R2 nem alkoxicsoportot jelent, úgy a (XXIV) általános képletű vegyületben való gyűrűzárással is, adott esetben az ezt követő katalitikus hidrogénezéssel és/vagy a karbonilcsoport redukciójával, például nátrium-bór-hidrid/jégecet eleggyel (lásd 0.007.070 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentést) és/vagy oxidációval, például szelén-dioxiddal. (XV) általános képletű kiindulási vegyületet kapunk a megfelelő nitrovegyület redukciójával, amit a megfelelő amin acilezésével, illetve alkilezésével kapunk. A (X) —(XIII), (XVI) —(XVIII), (XX) általános képletű kiindulási vegyületeket előnyösen a megfelelő halogénvegyületnek a megfelelő aminnal való reakciójával állítjuk elő, és a hidroxicsoportok védelmére használt védőcsoportokat adott esetben végül lehasítjuk. (XXII) általános képletű kiindulási vegyü- Utet kapunk például (XXV) általános képletű vegyület klór-metilezésével — a képletben 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
