193153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiadiazinon-, oxadiazinon- és triazinon-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás új tiadiazinon-. oxadiazinon- és triazinon-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek szívműködést fokozó és/ vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. A szakirodalomban eddig már számos, szív- és érrendszeri hatásokkal rendelkező 6-aril-dihidro-piridazin-3-on-származékot ismertettek [lásd például Journal of Medicinal Chemistry 17, 273—286 (1974) és Journal of Heterocyclic Chemistry 11, 755—761 (1974)]. A szakirodalomban a fenti vegyületek olyan egyszerű származékait is ismertették már, amelyek a piridazin-gyűrűben egy további heteroatomot tartalmaznak. Ilyen vegyületek többek között a következők: ' 2-fenil-4H, 6H-1, 3, 4-tiadiazin-5-on és a megfelelő 6-metil-vegyület [Chemical Abstracts 42, 5919 (1948) és 50, 7817 (1956)]; 5- fenil-3H, 6H-1, 3, 4-tiadiazin-2-on, a megfelelő 6-metil-vegyület, és e vegyületek p-bróm-fenil- és 4-bifenilil-analógjai [Liebig's Annalen der Chemie 791 (1977)]; 2- fenil-4H, 6H-1, 3, 4-oxadiazin-5-on [Receuil des Travaux chimiques des Pays Bas, 48, 417 (1929)] és e vegyület o-hidroxi-fenil-analógjai [J. Heterocyclic Chemistry 7, 297 ' (1970)]; 3- fenil-4, 5-dihidro-5-metil-lH-l, 2, 4-triazin-6- on [J. Heterocyclic Chemistry 15, 1271 (1978)]; ö-fenil-4, 5-dihidro-2H-l, 2, 4-triazin-3-on és a megfelelő 4-metil-vegyület [Chemical Abstracts 73, 35334 (1970)]. A szabadalmi irodalomban az 5-fenil-3H, 6H-1, 3, 4-oxadiazin-2-ont és a megfelelő 4- bróm-fenil- és 2-naftil-vegyületeket a műanyagiparban felhasználható habosítószerekként ismertették (4 097 425, 4 105 848 és 4 158 094 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás). Heterociklusos szubsztituenst hordozó tiadiazinon-, oxadiazinon- és triazinon-vegyületeket csak a Receuil des Travaux chimiques des Pays Bas, 83, 1047 (1964) közlemény ismertet. A közleményben leírt 5-(2-furil)-3H, 6H-1, 3, 4-tiadiazin- és -oxadiazin-2-ont, valamint a 6-(2-furil)-4, 5-dihidro-2H-l, 2, 4- triazin-3-ont bakteriosztatikus hatásuk értékelése céljából állították elő, a vegyületek tényleges aktivitásával kapcsolatban azonban a szakcikk semmiféle részletes adatot nem közöl. A korábban idézett közlemények egyike sem utal arra, hogy az ott ismertetett vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznének. A fentiekhez hasonló típusú, gyógyászati hatással rendelkező vegyületeket ismertet a 3 514 455 és 3 946 010 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás. Az előbbi közleményben leírt 4,6-diszubsztituált-2-fenil- 4H, 6H-1, 3, 4-tiadiazin-5-on- származékok lázcsillapító, fájdalomcsillapító, gyulladás- 2 1 gátló és ödémagátló hatással rendelkeznek, míg az utóbbi közleményben ismertetett 3- -(o-amino-fenil)-4,5-dihidro-l H-l, 2,4-triazin- 6-on-vegyületek gyulladásgátló hatást fejtenek ki. A jelenlegi gyógyászati gyakorlatban elterjedten alkalmazzák az Amrinone kereskedelmi nevű, (I) képletű piridon-származékot szívműködést fokozó hatóanyagként. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a tII) általános képletű, közvetlenül vagy szénláncon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoporttal szubsztituált tiadiazinon-, oxadiazinon- és triazinon-származékok értékes szívműködést fokozó és/vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. A találmány tárgya tehát eljárás a (II) általános képletű vegyületek előállítására — ahol a képletben Ä vegyértékkötést, 1—4 szénatomos alkiléncsoportot vagy 2—4 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, X —CR'R2-általános képletű csoportot és ugyanakkor Y oxigénatomot, kénatomot vagy.-NH- csoportot jelent, és az utóbbi képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy X oxigénatomot, kénatomot vagy —NH— csoportot jelent, és ugyanakkor Y— —CR‘R2-általános képletű csoportot képvisel, amelyben R1 és R2 jelentése a fenti, és Hét egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartajmazó öt- vagy hattagú heteroaromás csoportot vagy kinoaxilincsoporto jelent, ahol a heterociklusos csoporthoz egy vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom, ciano-. nitro-, karbamoil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy nitrogénatomhoz kapcsolódó oxocsoport kapcsolódhat, és/vagy a Hét csoport két szomszédos szénatomján benzolgyűrűvel lehet kondenzálva, azzal a feltétellel, hogy ha X —CR'R2-általános képletű csoportot és ugyanakkor A vegyértékkötést jelent, Hét csak 2-furil-csoporttól eltérő jelentésű lehet. A (II) általános képletű vegyületekben az A szubsztituens alkiléncsoportként például metilén- vagy etiléncsoportót, alkeniléncsoportként pedig például viniléncsoportot jelenthet. Az R1 és R2 szubsztituens helyén álló alkilcsoport például metil- vagy etilcsoport lehet. A Hét gyűrűhöz kapcsolódó halogénatom például fluor-, klór- vagy brómatom lehet. A Hét gyűrűhöz alkil-szubsztituensként például metil- vagy etilcsoport kapcsolódhat. A (II) általános képletű vegyületekben Hét például piridil-, tienil-, furil-, pirrolil-. indolil-, benzotienil-, benzofuril-, kinolil-, izokinolil- vagy kinoxalinilcsoportot, így 2-, 3- vagy 4-piridil-, l-oxi-4-piridil-, 2-tienil-, 3- tienil-, 2-furil-, 3-furil-, 2-pirrolil-, 3-indolil-, 3-benzotienil-, 2-benzo[b] tienil-, 2-benzo[b]-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
