193146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (karboxi-alkil)-dipeptidek előállítására
193146 gye! eluálva 7-[N-(benziloxi-karbonil) - (S) - -alanil] -l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S) - -karbonsavat kapunk; = —15,8° (etanol). E. 1,4 g 7-[N-(benziloxi-karbonil)-(S)-aIanil] -l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsavat oldunk 20 ml 20 %-os ecetsavas hidrogén-bromid oldatban, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. Az elegyet 0—5 °C-on keverés közben dietil-éterbe csepegtetjük, igy 7- [ (S)-alanil]-l,4-ditia-7- -azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-hidrobromidot kapunk, amelyet közvetlenül ezután felhasználunk az alábbi F/ pontban leírt eljárásban. F. A 7- [(S)-alanil] - l,4-ditia-7-azaspiro-[4.4] nonán-8(S)-karbonsav-hidrobromidot (amelyet az előbbi E pontban állítottunk elő) 100 ml vízmentes metanolban oldjuk. Hozzáadunk 0,5 g 4-fenil-2-oxo-vajsav-etil-észtert és 10 ml 3 A pórusméretű molekulaszürő szemcsét, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órái keverjük. Utána megszűrjük az elegyet, és a szürletet 0,30 g nátrium-ciano-borohidriddel szobahőmérsékleten két órát reagáltatjuk. Az elegyet nitrogéngáz alatt bepároljuk, és az olajat 5 %-os sósavoldattal hígítva pH 2—4-ig savanyítjuk, majd szobahőmérsékleten egy órát kevertetjük. Az oldat pH-ját 2,5 n nátrium-hidroxid oldattal 8-ra állítjuk, és az oldatot 150 ml XAD—2 gyantán abszorbeáltatjuk. A gyantát 800 ml vízzel és utána 800 ml metanollal eluáljuk. A metanolos oldatot bepároljuk, a maradékot 100 g 60 — 200 mesh szemcseméretü szilikagéllel töltött oszlopra öntjük, és kloroform ; izopropanol : 7 %-os ammónium-hidroxid oldat (1:1:1) elegyének szerves fázisával eluáljuk. így 56—60 °C olvadáspontú fehér, szilárd anyagként 7-{N- [1-etoxi-karbonil)-3-fenil-propil] - (S) -alanil) -1,4- -ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsavat kapunk; [<*.]“=—25,5° (etanol). Az (S,S,S)-izomert elkülönítve olvadáspontja 176— 178 °C. [<*]£ =-11,2° (c = 0.4. etanol). Kitermelés 30—35 %. 7. példa. 7-{N - [ 1 - (Etoxi - karbonil)-3-fenil - propil]-glicil}-!,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav. A. A 6. példában leírtak szerint reagáltatunk 1 - (benziloxi-karbonil) -4-oxo- (S) -prolin-eti 1-észtert (amelyet a savból etanolban végzett észteresítéssel állítunk elő) 1,2- -etán-ditiollal, így sárga olajként 7-(benziloxi-karbonil)-l,4-ditia-7-azaspiro [4,4] nonán-8(S)-karbonsav-etil-észtert kapunk; [□<.]£ ==—21,0° (etanol). B. Az A. pontban leírtak szerint előállított 2,22 g 7-(benziloxi-karbonil)-l,4-ditia-7- -azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-etil-észtert a 6. példában leírtak szerint 1,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-etil-észterré alakítunk át, és ezt a vegyületet a 6. példában leírtak szerint 1,5 g N-9 6-(tenziloxi-karbonil)-glicin-(N-hidroxi - szukcinimid) -észterrel kapcsoljuk. így 7-[N- (benziloxi-karbonil)-glicil] - 1,4 - ditia - 7- -azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-etil-észtert kapunk sárga olajként; [c<]p = =—21,0°. C. Az előbbi B. pontban leírtak szerint előállított 1,43 g 7-[N-(benziloxi-karbonil) - -glicil]-l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-etil-észtert nátrium-hidroxiddal hidrolizálunk a 6. példában leírtak szerint, így 7-[N-(benziloxi-karbonil)-glicil] - 1,4- -ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsavat kapunk színtelen olajként; [<*]£ = = —7,9°. D. Az előbbi C. pontban leírt eljárás szerint előállított 0,95 g savat 20%-cs ecetsavas hidrogén-bromid oldattal reagáltatunk a 12. példában leírtak szerint, így 7-glicil-1,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-hidrobromidot kapunk; [<*]“ =18,7°. E. A 6. példában leírtak szerint 0,76 g 7-glicil-1,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-t arbcnsav-hidrobromidot (amelyet az előbbi D. pontban leírtak szerint állítunk elő) kapcsolunk 0,50 g 4-fenil-2-oxo-vajsav-etil-cszterrel, így 7-{N-[l-etoxi-karbonil)-3-fenil-propil] - glicil}-!,4-ditia-7-azaspiro [4.4]HDnán-8(S)-karbonsavat kapunk. [c<.]pb = — —39,0° (metanolba.). Kitermelés 30— -35%. 8. példa. [N- [2-Benziltio-l (R) - (etoxi - karbonil)-etil] - (R S) -alanil}- (S)-prolin-hidroklorid. 8,28 g S-benzil-L-cisztein-etil-észter-hidrokloridhoz addig adunk nátrium-hidrogén-tarbonát oldatot, amíg az elegy bázikus lesz. Ezután diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 80 ml tetrahidrofuránban, amely 2,1 g a piruvoil-L-prolint és 4 g 5xl0~7 mm (5 A) pórusmén.'tü molekulaszűröt tartalmaz. Az elegyet 2 napig keverjük, és utána 4 óra alatt cseppenként hozzáadjuk nátrium-ciano-borohidr d 20 ml etanollal készült oldatát. Az elegyet 18 órát keverjük, szűrjük, és a szűrletd szárazra pároljuk. A maradékot vízzel és diklór-metánnal rázzuk. A vizes fázist sulfonsav típusú ioncserélő gyantán abszorbeáltjuk, és 4% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. Az eluátumot szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml metanol és 1 500 ml dietil-éter elegvében oldjuk. Az oldatot 3,5 mólos dietil-éteres sósavoldattal megsavanyítjuk, és a csapadékot kiszűrjük. így 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 90—100 °C; [<*]*> =—73,4° (c = = 1; víz). 9. példa {N-[2-Benzilexi - 1 (S) - (etoxi-karbonii) - etil] - (R S) -alanil}- (S) -prolin-hidroklorid. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
