193146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (karboxi-alkil)-dipeptidek előállítására
1 193146 2 A találmány tárgya eljárás új (karboxi-alkil)-dipeptidek előállítására, amelyek az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorai, és magas vérnyomást csökkentő hatásúak, A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket és savaddiciós sóikat állítjuk elő; a képletben R jelentése hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; R1 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely fenil-, fenil-alkil-tiovagy íenil-alkoxi-csoporttal szubsztituált és az említett szubsztituensekben az alkilcsoport 1—4 szénatomos; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 és R4 a nitrogén- és szénatommal együtt (a), (b) vagy (c) képletű gyűrűt alkotnak, és R1 fenilcsoporttal szubsztituált kevés szénatomos alkilcsoport vagy R3 és R4 a nitrogén- és szénatommal együtt (d) képletű gyűrűt képez és R1 fenil-alkil-tio- vagy fenil-alkoxi-csoporttal szubsztituált kevés szénatomos alkilcsoport, és R5 jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenil-(1—4 szénatomos a Ikoxi) - -csoport. Az I általános képletű vegyületekben azok a szénatomok, amelyekhez R\ R2 és R4 csoportok kapcsolódnak, aszimmetriásak lehetnek. A vegyületek diasztereoizomer formákban vagy ezek keverékeiként létezhetnek. Általában az 1 általános képletű vegyületek aminosav-részeinek konfigurációja hasonló a természetes L-aminosavakéhoz. A természetes L-aminosavak rendszerint az S-konfiguráeióval jellemezhetők. A jelen találmány szerinti vegyületek a következőkben ismertetett a)-c) eljárások szerint állíthatók elő. A leírt kondenzációs reakciókban részt nem vevő reakcióképes csoportok a peptidkémiában szokásos módszerekkel védhetők a kapcsolási reakciók előtt, majd ezt követően a védőcsoportok eltávolítása után kapjuk a kívánt termékeket. Az eljárások alábbi ismertetésében a képletekben R, R1, R2, R3, R4, R5 jelentése az I általános képletnél fent megadottakkal azonos, beleértve azonban a megfelelő védőcsoport jelenlétét. a) Az [A] reakcióvázíat szerint egy II általános képletű oxovegyületet és egy III általános képletű dipeptidet reduktív körülmények között kondenzálunk. A II általános képletű oxovegyületet a III általános képletű dipeptiddel vizes oldatban, célszerűen közel semleges közegben, vagy alkalmas szerves oldószerben (például metanolban) kondenzáljuk redukálószer, például nátrium-cianoborohidrid jelenlétében, így 2 közvetlenül a kívánt I általános képletű \együletet kapjuk. Más módszer szerint az intermedier Schiff-bázis, enamin vagy aminoí lkohol katalitikusán redukálható az I általános képletű termékké, például hidrogénnel szénre lecsapott palládium (például 10 % p alládiumtartalmú szén) vagy Raney-nikkel je lenlétében. A keletkező diasztereoizomer termékek aránya a katalizátor fajtájától függően változtatható. t) Egy IV általános képletű aminovegyület és egy V általános képletű oxovegyület kondenzációjával az a) eljárás körülményei között a [B] reakcióvázlat szerint szintén I általános képletű vegyületet kapunk, c) Egy VI általános képletű aminosavszármazék és egy VII általános képletű aminosavszármazék kondenzálásával a [C] reakcióvázlat szerint I általános képletű vegyület ;ket kapunk. Ilyen reakció jól ismert a pept dkémiából. A reakciót valamilyen kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid (DCC), difeni 1-foszforil-azid (DPPA) és N,N-diszukcinimidil-karbonát jelenlétében végezzük acetonitrilben. Amíg a fentebb említi ttek szerint a reakcióképes csoportokat (az F, R1, R3, R\ R5 és R6 csoportokban) a kapcsolási reakció végrehajtása előtt védjük, addig a VII általános képletű vegyület aminocsoportját aktiváljuk, például tetraetil-diíoszfit segítségével, és/vagy a VI általános képletű vegyület karboxilcsoportját aktiváljuk, például I-hidroxi-benztriazolból, (valamilyen klór-karbonsav-észterből levezethető) vegyes anhidridjéből, azidjából vagy d ciklohexil-karbodiimidből keletkező intermed er aktív észterek útján. A reakcióhoz felhasználható kiindulási anyagok ismert vegyületek, és/vagy ismert módszerek szerint előállíthatok. A VI általános képletű vegyület — amely képletben R2 jelentése hidrogénatom — például egy II általános képletű oxovegyület és egy VIII általános képletű aminosavszárrrazék reagáltatásával állítható elő a [D] reakcióvázlat szerint az a) pontban leírt éljár; sváltozat körülményei között. A VI általános képletű vegyület másképp egy IX általános képletű vegyület és egy X általános ke pletűoxosav kondenzálásával az [E] reakcióvázlat szerint vagy egy XI általános képletü vegyület és egy XII általános képletű vegyület kondenzálásával az [F] reakcióvázlat szerint vagy egy IV általános képletű vegyület és egy XIII általános képletű vegyület kondenzálásával a [G] reakcióvázlat szerint — amely reakcióvázlatokban X jelentése klór- vagy brómatom, alkil-szulíoniloxi- vagy aril-szulfoniloxi-csoport — ál ítható elő. Magától értetődő, hogy az a)-c) eljárásv; hozatok bármelyike szerint előállított I általános képletű vegyület a szakterületen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
