193140. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin-származékok előállítására

193140

Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást részletesebben is megmagyarázzák.

1. példa

382 mg (1 mmól) 3-(2,3ß-dihidro-6-metil- 13-nitro-8a-ergolinil) -1,1 -dietil-karba mi dot és 0,5 ml trietil-amint argongáz alatt feloldunk 30 ml frissen desztillált abszolút tetrahidrofuránban, majd az oldatot -40°C-ra lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadagolunk 0,16 ml (1,34 mmól) terc-butil-hipokloritot 10 ml frissen desztillált abszolút tét rahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet ezután 30 percig~40°C hőmérsékleten keverjük, majd keverés közben 50 ml jégre öntjük és 25%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Metilén-dikloriddal végzett extrahálás után a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen, metilén-diklorid — metanol — diizopropil-éter (80:5:15) eleggyel nyomás alatt kromatografáljuk (a kitermelés: 351 mg), és ezt követően etil-acetát — diizopropil-éter elegyből kristályosítjuk. Ilyen módon 272 mg 3- (6-metil-13-n itro-8a-er goi in il ) -1,1 - dietil-karbamidot kapunk, ami 71,7%-os kitermelésnek felel meg.-[aJD=—4,3° (0,5%-os metanolos oldatban) .

2. példa

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

3- (2,3ß-dihidro-6-metiI-8a-ergolinil ) -1,1 -dietil-karbamidból, illetve 3-(2,3a-dihidro-6- -metil-8.a-ergolinil-1,1-dietil-karbamidból kiindulva a Terguridot, kitermelés =85%,

[ak= + *5° (0,5%-os kloroformos oldatban) ;

3- (9,10-didehidro-2,3ß-dihidro-6-metil-14-nitro-8a-ergolinil) -1,1-dietil-karbamidból kiindulva a 3-(9,10-didehidro-6-metil-14-nitro-8a-ergolinil) -1,1-dietil-karbamidot, kitermelés= =72%

[a]^=-j-3360 (0,5%-os kloroformos oldatban) ;

3- (9,10-didehidro-2,3ß-dihidro-6-metil-8a-ergo 1 ini 1 ) -1,1-dietil-karbamidból kiindulva a 3- (9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil) -1,1 -di - etil-karbamidot, kitermelés=45%,

[a]n=312° (0,4%-os piridines oldatban);

1,1 - dietil-3- (2,3a-dihidro- 13-nitro-6-n-propil-8a-ergolinil)-karbamidból kiindulva az 1,1-dieti 1-3- (13-nitro-6-n-propil-8a-ergolinil) - karbamidot, kitermelés=82%,

[a]1)=+20 (0,5%-os kloroformos oldatban);

1,1-dietil-3- (2,3-dihidro-6-n-propil-8oc-ergolinil)-karbamidból kiindulva az 1,1 -dietil-3-(6- -n-propil-8a-ergolinil) -karbamidot, kitermelés=71 %,

[a]D=4-38° (0,5%-os piridines oldatban); 2,3ß-dihidro-6-metil-8ß-ergolin-karbonsav-metil-észterből kiindulva a 6-metil-ergolin-8ß-karbonsav-metil-dsztert, kitermelés=70%,

3

[ex]t=—100° (0,5%-os piridines oldatban) és 3-(9,10-didehidro-2,3ß-dihidro-6-metil-12- -nitro-8a-ergolinil)-l, 1-dietil-karbamidból kiindulva a 3-(9,10-didehidro-6-metil-12-nitro-8a-ergolinil) -1,1 -dietil-karbamidot 67%-os

K i tp rmp ! pcçp I

[«%=—408° (0,5%-os kloroformos oldatban).

3. példa

34 mg (0,1 mmól) 3-(2,3ß-dihidro-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-karbamidot és 0,05 ml trietil-amint argonatmoszféra alatt feloldunk 3 ml frissen desztillált abszolút tetrahidrofuránban, majd az oldatot -40°C-ra lehűtjük. Az oldathoz -40°C hőmérsékleten 60 mg (0,12 mmól) pirrolidon-hidrotribromidot adunk és ezt követően a reakcióelegyet 20 percig -20°C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 10 ml jégbe belekeverjük,és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával lúgos kémhatást állítunk be. A szerves fázist metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Ilyen módon 60%-os kitermeléssel 1,1 -dietil-3-(6-metil-8a-ergolinil) -karbamidot kapunk.

[a]D = -|-15°(0,5%-os kloroformos oldatban) .

4. példa

2 ml frissen desztillált abszolút tetrahidrofuránban levő 38 mg (0,1 mmól) 3-(2,3ß-dihidro-6-metil-13-nitro-8a-ergolinil) -1,1 -dietil-karbamidhoz argongáz alatt hozzáadunk 47 mg (0,24 mmól) dimetil-metiltio-szulfónium-fluoro-borátot,és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából a sarzsot 10 ml jégre öntjük és 25%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgósítjuk. A szerves fázist ezután metilén-dikloriddal több ízben extraháljuk. A kivonatokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket preparatív szilikagéllemezen metilén-diklorid—metanol (9:1) eleggyel futtatva tisztítjuk, ami után termékül 28 mg 3- (2,3ß-dihidro-6-metil-1 -metil-tio-13- -nitro-8a-ergolinil) -1,1-dietil-karbamidot kapunk.

A fentiek szerint előállított 3-(2,3ß-dihidro-6-metil-1 -metil-tio- 13-n it ro-8a-er goi in il) - -1,1-dietil-karbamidból 25 mg-ot szobahőmérsékleten 0,5 ml metanolban 0,5 ml 7 n kálium-hidroxid-oldattal keverünk, a műveletet argongáz alatt végezzük. 20 óra múlva a sarzsot jeges hűtés közben telített nátrium-klorid-oldatra öntjük és ezt követően metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázisokat bepároljuk, és így kvantitatív kitermeléssel 3- (6- -metil- 13-nitro-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamidot kapunk.

[a]D=—4° (0,5%-os kloroformos oldatban) .

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3