193129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izomermentws ergolin-vegyületek előállítására
3 193129 4 let hidrogénezése után csak ismételt tisztítással juthatnak sóképzésre alkalmas hidrogénezett bázishoz. Az irodalmi adatokból összefoglalóan azt a következtetést vonhatjuk le, hogy bár fontos törekvés az ergolin-váz kialakítása, erre azonban általánosan alkalmazható jó eljárás még nem ismert. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása,-mellyel a jelentős Cg-epimer-tartalmú nyersalkaloid-elegyek is egyszerűen, gyorsan, szelektíven hidrogénezhető^. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a kiindulási vegyületeket egy, legalább pH = 4 értékű rendszerben kell kezelni; ebben az esetben a redukcióval egyidőben a C8-as centrum kedvező epimerizációja is bekövetkezik. Ilyen módon egyszerűen egy lépésben juthatunk a biológiailag aktív balra forgató telített származékokhoz. A felismerés azért meglepő, mert protikus közegben eddik elvégzett redukciók esetében az irodalomban epimer-párok képződéséről is beszámolnak és a kapott dihidro-epimer-pár elválasztására egy újabb technológiai lépést kellett ezideig beiktatni. A találmány eljárás inin-típusú-izomerektől mentes (balraforgató) — ergolin-vázas vegyületek előállítására ergolén-vázas vegyületek hidrogén-gázzal oldószerben végzett katalitikus hidrogénezése útján, oly módon, hogy a kiindulási vegyületként használt 9,10-helyzetben kettős kötést tartalmazó ergolén-vázas vegyület(ek) mellett legfeljebb 60 tömeg% (jobbraforgató)-inin-származékot tartalmazó keveréket 3,5-nél kisebb pH-értékű egyértékű savval és/vagy 3,5-nél kisebb pK|:értékű többértékű savval kezeljük, majd az így kapott pH ^ 4 értékű rendszerben a hidrogénezést elvégezzük, a kapott inin-mentes (balraforgató)-— ergolin-vegyületet elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési módja szerint úgy járunk el, hogy egyértékű savként mono-klór-ecetsavat, többértékű savként például kénsavat, foszforsavat, maleinsavat, borkősavat használunk. A találmány szerinti eljárásban ' előnyösen úgy. járunk el, hogy a kiindulási anyagként használt epimer-keveréket — melyben a jobbraforgató módosulat mennyisége a 60 súlyszáza lékot is elérheti, de általában 10— 45%-ot tesz ki — oldószer és/vagy víz elegyrendszerben 3,5-jiél kisebb pK-értékű savval kezeljük, majd ismert módon elkészített katalizátor, például csontszenes-palládium katalizátor jelenlétében az elegyet 2—4 órán át hidrogénatmoszférában hidrogénezzük, szobahőmérsékleten lefuttatjuk a reakciót. A katalizátor kiszűrése után lúgos kezeléssel a megfelelő pH-beállítása révén a kívánt dihidro-vegyületet (vagy másképpen: a kívánt ergolin-vegyületet) közvetlenül bázis formában kapjuk. A találmány szerinti eljárással tehát például a 9,10-kettős .kötésű ergolén-származékok közül például lizergsavból 9,10-dihidrolizergsav, ergotaminból 9,10-dihidro-ergotamin, ergokrisztinból 9,10-dihidro-ergokrisztin állítható elő. A hidrogénezésnél legcélszerűbb valamilyen hordozóra felvitt palládium-fémet használni, hordozóként aktivált alumíniumoxid vagy aktív szén használható, 5—10% palládiumfém tartalommal. A kiindulási természetes eredetű ergolén-vázas vegyületek ismertek. Közős jellemzőjük, hogy természetes anyagokból például növényből, anyarozsból állíthatók elő vagy fermentációs szaprofita tenyészetekből kinyerhetők. A lizergsav anyarozs-alkaloidok vagy egyéb lizergsavamidok hidrolízisével állítható elő. A találmány szerinti eljárás nagy előnye, hogy a kiindulási vegyületeket nem szükséges a katalitikus redukciónál általában megkívánt nagy tisztaságban előállítani. A találmány szerinti eljárásban felhasználhatók 10—15% kristályoldószert (például benzolt, acetont), 10—25, de legfeljebb 60 súly %-ban a kedvezőtlen epimert tartalmazó, valamint 1—5 súlyszázalékban társalkaloidokat, izolizergsav-analógokat, szerves és szervetlen savakat és sókat tartalmazó kiindulási anyagok. A találmány szerinti eljárás főbb előnyeit a következőkben foglalhatjuk össze: 1. Alkalmas bérmely természetes ergolén-vázas vegyület vagy ezek keverékeinek hidrogénezésére. 2. Az epimer-párokat és társalkaloidokat tartalmazó kiindulási anyagból végzett hidrogénezés atmoszférikus körülmények között is igen gyorsan, tökéletesen végbemegy. 3. Igen jelentős arányban a kedvezőtlen epimert tartalmazó kiindulási anyagból kitűnő termelési hányaddal jó minőségű — csak a kívánt epimert tartalazó — vegyület képződik. 4. Az eljárás felnagyítva, minden gyártásméretben alkalmas ipari megvalósításra. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: t. példa 9,10-Dihidro-ergotamin 10,0 g ergotamin-bázist (ergotamin-tartalom magasnyomású-folyadék-kromatográfiás módszerrel, a továbbiakban: HPLC-vel mérve: 7,2 g, ergotaminin-tartalom: 0,85 g) 125 ml jégecet, 50 ml aceton és 25 ml víz elegyében oldjuk. A reakcióelegyhez 1 g maleinsavat és 5 g csontszenes palládium—katalizátort adunk, és hidrogén-atmoszféra - ban, szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 3 órán át keverjük. A katalizátort kiszűrjük, és az elegyet 250 ml 20%-os ammóniumhidroxid és 100 g jég elegyébe csepegtetjük. A kivált 9,10-dihidro-ergotamin-bázist kiszűrjük, háromszor 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk. A termék súlya: 9,2 g. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
