193127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [kromán-4,4'-imidazolin]-származékok előállítására

193127

14

A kapott olajat vákuumdesztilláció segítségével tisztítjuk és 22,16 g terméket kapunk (60%), amely tiszta (R)-l-bróm-4-(4’-fluor-fenoxi)-propán.

F. p.: 83-85°C (0,15 Hgmm);

(a)©5*: -10,2° (c = 2,258, metanol); IR(CHCls): 2965 (gy), 2922 (gy), 1726 (k),

1495 (10 cm'1’

NMR(CDC13) ő: 7,1 (m, 4), 4,5 (m, 1), 3,6 (m, 2), 1,4 (d, 3);

MS (m/e): 233/231 (M+), 112 (bázis, p-fluor-fenol).

Elemanalízis a C9H10BrFO képlet alapján: Számított: C 46,35; H 4,29;

Mért: C 46,36; H 4,26.

G. előállítás

6 g (0,1 mól) acetamidot és 9 g (0,12 mól) glioxálsav-hidrátot 100 ml acetonban oldunk és az elegyet szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C) éjszakán át keverjük. Ezután az acetont vákuumdesztillációval eltávolítjuk, és színtelen olajat kapunk, amely nem kristályosodik. A nyerstermék (4,7 g), az NMR analízis szerint N-acetil-a-hidroxi-glicin (a Bull. Soc. Chim. Fr., II, p. 248 (1978) közleménye szerint a tiszta monohidrát, o.p.: 57°C) és acetamid keveréke. Ezt további tisztítás nélkül alkalmazzuk közbenső termékként. NMR(DMSO-d6) Ô: 8,6 (d, 1H, NH), 5,4 (d, 1H, -CH), 6,7 (H20),

2,8 (2s), 2,0 (s, 3H).

1. példa

Az A. előállítás szerinti eljárással készített 188,5 g (0,86 mól) 4-(2’-bróm-etoxi)-fluorbenzolt lassan 620 ml hideg, mechanikusan kevert metán-szulfonsavhoz adagolunk. A kapott oldatot ezután 15°C alatti hőmérsékleten tartjuk és kis részletekben, körülbelül 20 perc alatt, 156 g (0,8 mól) N-benzoil-a-hidr oxi-glicint (Aldrich Chemical Co., Inc., Milwauke, Wisconsin, által kereskedelemben a-hidroxi-hippursav néven forgalmazott anyag) adagolunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni (körülbelül 20°C), majd 40 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott viszkózus folyadékot folyamatos keverés közben, körülbelül 1,5 1 jégre öntjük, miközben sárga szilárd anyag válik ki. A nyersterméket vákuumszűréssel leszűrjük, vízzel, majd etanollal mossuk, és levegőn megszárítjuk. 310 g (95%) tiszta N-benzoil-2- (2’-bróm-etoxi) -5-fluor-fenilglicint kapunk. Fehér por; o.p.: 208°C (lágyul), 216-218°C (bomlik). Forró metanolból átkristályosítva analitikai mintát kapunk.

O.p.: 221°C (lágyul), 232,5-234°C (bomlik). IR(KBr): 3568-2400 (széles), 1744 (erős), 1632 (erős), 1605 (erős) cm'1; NMR(CDCl3/DMSO-d6) Ô: 8,9 (d, ÓNK),

8,0 (n, 2, o-benzoii;'CH), 7,55 (m, 3, m, p-benzoií ^CH), 7,2 (m, 3, 3, p-fluor-fenoxi CH), 6,1 (d, 1, -CH/NHCO-/-fe-13

nil) ; -COOH),

5,5 (t, 2, -CH20)

3,8 (t, 2, -CH2Br) Ms/m (e) 395,9 (M+), 351/M+-COOH/.

Elemanalízis a C,7H16NBrF04 képlet alapján: Számított: C 51,56; H 3,82; N 3,54;

Mért: C 51,42; H 3,96; N 3,65.

2. példa

1,61 98%-os kénsavhoz jeges hűtés mellett, a hőmérséklet 32°C alatti értéken való tartásával adagonként, mintegy 25 perc alatt 1,3 kg (6,6 mól) a-hidroxi-hippursavat adagolunk. A kevert reakcióelegyhez lassan, mintegy 45 perc alatt, a hőmérséklet külső hűtés segítségével történő 30-36°C közötti értéken való tartása mellett, 1,42 kg (6,5 mól) 4-(2’bróm-etoxi)-fluorbenzol 1,6 1 jégecetben készült oldatát adagoljuk. Ezután az elegyet

1,5 órán át 30°C-on keverjük, majd keverés közben 1,5 kg jeget, ezt követően 12,5 1 vizet adunk hozzá és a hőmérsékletet így 10°C-ra csökkentjük, majd külső hűtéssel 25°C alatti értéken tartjuk. A kivált szilárd terméket 1 órán át granuláljuk, majd vákuumszűréssel leszűrjük. 4 1 vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és 2,3 kg (90%) tiszta N-benzoil-2-(2’-bróm-etoxi)-5-fluor-fenilglicint kapunk. A termék megegyezik az 1. példában előállított anyaggal.

3. példa

Az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el. Kiindulási anyagként a B. előállítás eljárása szerint készített 4-(2’-klór-etoxi)-fluorbenzolt alkalmazunk. A korábbi eljárásnak megfelelő mólarányokat alkalmazzuk. Az eljárásban N-benzoil-2-(2’-klór-etoxi) -5-fluor-fenilglicint kapunk termékként (92% termeléssel); o.p.: 221-224°C;

NMR(DMSO-dg) 6: 9,0 (d, J = 7Hz), (m, 2), 7,8-7,1 (m, 6), 6,2 (d, J = 7Hz), 4,4 (m, 2),

4,0 (m, 2).

MS(m/e): 352/354 (M+, Cl izotóp), 105 (bázis, c6h5c=o+).

Elemanalízis a C17H15FC1N04 képlet alapján: Számított: C 58,09; H 4,31; N 3,99;

Mért: C 57,56; H 4,38; N 3,81.

4. példa

Az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakcióban a 4-(2’-bróm-etoxi)-fluorbenzol helyett kiindulási anyagként a C. előállítás eljárása szerint előállított, 4-(2’-jód-etoxi) - -fluorbenzolt alkalmazunk. A fenti eljárásban alkalmazott mólarányokat alkalmazzuk. A kapott termék N-benzoil-2-(2’-jód-etoxi)-5-fluor-fenilglicin (88% termelés). O.p.: 210-220°C (sötétedik), 229-232°C (bomlik).

IR(KBr): 3432(e), 1745(e), 1632(e), 1576(e) 1530(e), 1498(e) cm'1

NMR(DMSO-d^) ő: 9,05 (d, 1), 8,2-7,0 (m,8)

6,3 (d, 1), 4,4 (t, 2):

3.6 (t, 2);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8