193127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [kromán-4,4'-imidazolin]-származékok előállítására
1 193127 A találmány tárgya új eljárás két értékes spiro-hidantoin gyűrűt tartalmazó vegyületek előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya javított eljárás a (4S)-6-fluor-spiro [kromán-4,4’-imidazolin]-2’,5’-dion (szorbinil) és ennek 2(R)-metil-származéka (2-metil-szorbinil) előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerészeti felhasználásra alkalmasak, mivel aldóz-reduktáz-inhibiáló hatással rendelkeznek és így bizonyos krónikus diabetikus betegségek, mint például a diabetikus hályog és a neuropátia, stb. gyógyítására alkalmasak. A szakirodalomban először R. Sarges írta le a szorbinilt mint d-6-fluor-spiro [kromán - -4,4’-imidazolin] -2’,5’-diont a 4,130,714 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban. A vegyületet eredetileg egy többlépéses eljárással állították elő, amelynek során a 6-fluor-4-kromanont káliumcianiddal és ammóniumkarbonáttal kondenzálták és a megfelelő racém prekurzort állították elő, amelyet 1-brucin segítségével rezolváltak. A 6-fluor-4-kromanont, amelyet a szintézis közbenső termékeként használtak p-fluor-femolból állították elő több lépésből álló eljárással. Ennek az előállítási eljárásnak a során első lépésben a p-fluor-fenolt G.C. Finger és munkatársai által a Journal of the American Chemical Society, Vol. 81, p. 94 (1959) közleményében leírt eljárással ß-(p-fluor-fenoxi) - -propionsavvá alakították, majd közbenső termékként kapott savat polifoszforsav jelenlétében végrehajtott intramolekuláris kondencióval a kívánt kromanon-vegyületté alakították. A termelési eljáráson végrehajtott fejlesztések az alábbi szorbinil előállítási eljárást eredményezték: (1) p-fluor-fenolt Triton B jelenlétében akrilnitrillel reagáltattunk és ß- (p-fluor-fenoxi) - -propionitrillé alakítottuk; (2) a nitril közbenső terméket sósav segítségével ß-(p-fluor-fenoxi)-propionsavvá alakítottuk; (3) a ß-(p-fluor-fenoxi)-propionsavat tömény kénsav jelenlétében 50°C-on kondenzációs reakcióba vittük és 6-fluor-4-kromanont kaptunk; (4) ezt a vegyületet etanolban a szokásos Bucherer-Berg-reakció segítségével káliumcianid és ammóniumkarbonát alkalmazásával kondenzáltuk és a szorbinil racém prekurzorát kaptuk, amely a dl-6-fluor-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion; (5) a kapott racém spiro-hidantoint vizes nátriumhidroxid segítségével hidrolizáltuk és a megfelelő aminosavat kaptuk, amely a 4 - -amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav; (6) a savat, amelyet nem lehetett az eljárás során megfelelően izolálni, in situ (a vizes oldat pH értékének megfelelő beállítása után) nátriumvagy káliumcianáttal reagáltattuk és így az aminosavat a megfelelő hidantoinsavvá, 6 - -fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavvá alakítottuk; (7) a hidantoinsavat B.W. Cue Jr., és munkatársainak a 4,435,578 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásában közölt eljárásával rezolváltuk. A rezolválást vizes metanolban 1-(-)-efedrin segítségével a (4S)-6-fluor-4-ureido-kromán-4- karbonsav-l-(-)-efedrin-sójának előállításával végeztük; és a kristályos sót a diasztereomer jégecetben történő melegítésével a kívánt szorbinillá, (4S) -6-fluor-spiro [kromán-4,4’imidazolidin] -2’,5’-dionná alakítottuk. A 2(R)-metil-szorbinil-származékot, mint d-6-fluor-2-metil-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] - 2’,5’-diont, elsőként K. Ueda és munkatársai írták le a 2,080,304 számú brit közzétett szabadalmi bejelentésben. A vegyületet R. Sarges korábban leírt módszerével analóg eljárással, p-fluor-fenolból kiindulva, a p-fluor-fenolt polifoszforsav jelenlétében kroionsavvatl kondenzáltatva és a 6-fluor-2-meiil-4-kromanon közbenső terméket előállítva nyerték. A kapott 6-fluor-2-metil-4-kromanont a szokásos módon káliumcianiddal és ammóniumkarbonáttal kondenzálták és végül a kívánt diasztereomer dl-6-fluor - 2 - metil - ■spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-diont kapták. Ezt a dl-vegyületet vizes kinin-metohidroxiddal rezolválták és a kívánt d-6-fluor-2-metil-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’ -diont kapták, amelynek helyes elnevezése (4S) (2R) -6-íluor-2-metil-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion. A találmány szerinti eljárás egy új és hatásos módszer a (4S)-6-fluor-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion (szorbinil) és ennek (2R)-metil-származéka előállítására a megfelelő ß- (4-fluor-fenoxi) -alkilhalogenidtől kiindulva ugyanazon reakcióút alkalmazásával, amint ezt a mellékelt reakciósémátan is bemutatjuk. Részletesebben, a találmány szerinti eljárásban az alábbiak szerint járunk el: 1) az (I) általános képletű kisszénatomszámú ß-(4-fluor-fenoxi)-alkilhalogenidet, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X jelentése halogénatom, az R’CONHCH(OH)COOH általános képletű N-benzoil-a-hidroxi-glicin vagy N-(kis szénatomszámú alkanoil) -a-hidroxi-glicin, ahol az általános képletben R’ jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, segítségével savas közegben amidoalkilezzük és a (II) általános képletű amidoalkil-származékot, ahol az általános képletben R, R’ és X jelentése a fentiekben megadott, állítjuk elő; 2) a (II) általános képletű amidoalkilezett közbenső terméket dehidratálószerrel és bázissal dehidratáljuk és spiro-alkilezzük és a kívánt (III) általános képletű spiro-alkilezett azlaktont kapjuk termékként; 3) a (III) általános képletű 6-fluor-2’-fenil-spiro [kromán-4,4’-oxazolidin]-5’-on]-t vagy 6- -íluor-2’-(kis szénatomszámú alkil-spiro[kromán-4,4’-oxazolidin] -5’-on-t kis, maximálisan 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
