193124. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj kristálymódosulatok előállítására.
193124 1 A találmány tárgya eljárás az (I) képlett! dinátrium-3-amino-l -hidroxi-propán-l,l-difoszfonát új, kristályvíz-tartalmú kristálymódosulatának előállítására. Az (I) képletű dinátriumsó alapját képező 3-amino- 1-hidroxi-propán-1 ,1-difoszfonsavat, az ennek előállítására szolgáló eljárást, valamint alkalmazását komplexképző mosószerkomponensként a 2 130 794 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat ismerteti. Az említett sav, valamint vízoldható sói a 2 405 254 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint gyógyszerek hatóanyagaként is használhatók, a kalcium- és foszfát-anyagcsere zavarainak és a melegvérüek ezzel kapcsolatos megbetegedéseinek kezelésére. A 2 553 963 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint különösen a 3-amino-l-hidroxi-propán - -1,1-difoszfonsavnak, illetve ennek vízoldható sója—nevezetesen az (I) képletű dinátrium-3- -amino-1 -hidroxi-propán-1,1 -difoszfonát —egyidejű orális adagolásával lehet a meghatározott terápiás hatáshoz szükséges kalcitonin-dózist a kalcitonin-monoterápiához viszonyítva csökkenteni. Bár az (I) képletű dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán -1,1 - difoszfonát, valamint gyógyszer hatóanyagaként való alkalmazása a fentieknek megfelelően ismertnek tekinthető a technika állásából, az említett nyomtatványok nem tartalmaznak pontos adatokat az említett vegyület előállítására. így a 2 543 963 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból csak az tűnik ki, hogy a 3-amíno-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsav „teljes vagy részleges semlegesítéssel a kívánt sókká alakítható át”. A szokásos semlegesítési eljárásokkal azonban a dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonát higroszkópos alakban és nem kielégítően kristályos alakban állítható elő. Amennyiben a semlegesítést például a 4 304 734 számú USA szabadalmi leírás 2. példájában a homológ dinátrium-6-amino-1- -hidroxi-hexán-1,1-difoszfonátra leírt előállítási módszert követve hajtjuk végre (lásd 1. összehasonlító példát), úgy amorf terméket kapunk, amely körülbelül 60°C-on csökkentett nyomáson súlyállandóságig végzett szárítás után is még higroszkópikus tulajdonságú, vagyis a környezet nedvességétől függően váltakozó mennyiségű vizet vesz fel. Ezáltal az enterális, így az orális adagoláshoz alkalmas gyógyszerészeti formává való feldolgozása igen nehézzé válik és az ilyen gyógyszeradagolási formák tárolhatóságát nem védhető módon károsítja. A semlegesítési és feldolgozási körülmények módosításával definiált, megközelítően normál környezeti körülmények között tárolható, kristályos megjelenési formájú dinátrium-3-amino-1-hidroxi-propán-1,1- difoszfonát előállítására irányuló azon kísérletek, 2 2 amelyek az előbbiekben felsorolt nehézségek elhárítását célozták, kezdetben nem vezettek sikerre. Az eljárás módszerétől függően több, különböző, röntgen - pordiagramjaik és IR-spektrumjaik alapján megkülönböztethető szilárd megjelenési formák voltak megállapíthatók. Ha például a dinátrium-3-aminol-hidroxi-propán-l,l-difoszfonát vizes oldatát körülbelül 75°C-on erősen bepároljuk és a terméket lassú lehűléssel körülbelül 45°C és körülbelül 0°C közötti hőmérséklettartományban kristályosodni hagyjuk, leszrvatjuk, majd szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson súlyállandóságig szárítjuk (2. öszszehasonlító példa), úgy a dinátrium-3-amino- 1-hidroxi-propán-1,1-difoszfoná'tot — röntgenpordiagramjának jellemzői szerint — „B módosulat"-ként jelölt kristályalakban kapjuk. Amennyiben az előzőekben említettekkel analóg módon járunk el, azonban a szárítást körülbelül 120°C-on végezzük (3. összehasonlító példa), úgy egy további, éspedig messzemenően vízmentes, „A módosulat”-ként jelölt kristályíormát kapunk. Ha ismét analóg módon járunk el, de a körülbelül 70-80°C-on végzett bepárlás után etanolt adunk hozzá, lehűlés közben hagyjuk kristályosodni és körülbelül 120°C-on csökkentett nyomáson szárítjuk súlyállandóságig (5. példa, kiindulási anyag), úgy a csak közepesen kristályos „C módosulat"-ot kapjuk. Ezen módosulatok egyike sem rendelkezik az enterális, így orális gyógyszer-hatóanyag számára megkövetelt tárolhatósággal. Ehhez járul még, hogy az említett eljárási módszerek egyike sem volt reprodukálható módon legalább félüzemi méretekbe átvihető. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a dinátrium-3-amino-1 -hidroxi-propán -1,1 - difoszfonát tárolható, kristályvíztartalmú, az alábbiakban „E módosulat”-ként jelölt kristálymódosulat alakjában állítható elő, amenynyiben a kristályképződést legalább 50°C-on indítjuk meg és a szárítást normál vagy némileg magasabb hőmérsékleten végezzük, vagy, ha a dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonát vízben szegényebb szilárd megjelenési alakjait vízzel kezeljük. A dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-1,1 - -difoszfonát új, kristályvíz-tartalmú kristálymódosulata (E módosulat) jellegzetes röntgen-pordiagrammal rendelkezik, amely az A, B és C módosulatokétól egyértelműen megkülönböztethető és amely az új E módosulat jellemzésére szolgálhat. Jellemzésére azonban előállítási módszere is alkalmazható. A dinátrium-3-amino-1 -hidroxi-propán-1,1- -difoszfonát E módosulata körülbelül 24,1-tői körülbelül 24,5 tömeg%-ig terjedő mennyiségű, vagyis ennek móljaként körülbelül 5 mól vizet tartalmaz. Ezért feltételezzük, hogy kristáiykémiailag pentahidrátról van szó. Ez a vegyület kiválóan kristályosítható és megközelítően normál környezeti körülmények között tárolhatósága tökéletes. így például megállapítottuk, hogy sem a levegő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
