193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására
193108 7,30 (5H, s, fenil-protonok), 7,2—8,1 (7H, m, naftil-protonok). 42. példa a- [6- ( 1-Etoxika rboni 1-3-feni 1-propil-amino) -5-OXO-2- (3-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilészter (43. vegyület) 42 (a): 2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-1- - (3-tienil)-etanol 28 g 3-tiofén-karboxaldehid-cianohidrin 1Í- tium-alumínium-hidriddel végzett redukálása útján kapott nyers 2-amino-l-(3-tienil)-etanolt 30 ml trietil-aminna! és 44 g di-terc-butil-pirokarbonáttal keverünk 200 ml metanolban szobahőmérsékleten 1,5 órán át, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz elegyében feloldjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:4 térfogatarányú elegyét használva. Így 13,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 103—105°C olvadáspontú kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1.42 (9H, s, terc-butil), 2,9—3,7 (3H, m, -CH2-,-OH), 4,83 (1H, kettős t, J=4 és 8 Hz, -ÍH-OH), 5,0 (1H, széles, =NH), 6,95—7,32 (3H, m, tioféngyűrű protonjai), 42 (b): 2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-1- -klór-1-(3-tienil)-etán 0°C és~5°C közötti hőmérsékleten 12,2 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2- (terc-butoxi-karbonil-amino) -1 - (3-tienil)-etanol 100 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadjuk 10,4 g foszfor (V)-klorid 200 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percen át keverjük. Ezt követően 4 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd a keverést 5 percen át folytatjuk. Ezután a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, nagymennyiségű vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 7,3 g mennyiségben a 63—65°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. . NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1.43 (9H, s, terc-butil), 3,43—3,81 (2H, m, -CH2-), 4,7—5,3 (2H, m, -CH-CI./NH), 7,0—7,5 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai). 42 (c) : S-[2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-1-(3-tienil)-etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidrilészter Nitrogénatmoszférában 10 g L-cisztein-p-toluol-szulfonát és 7,5 g N-(etoxi-karbonil)-ftálimid 68 ml dimetil-formamiddal készült 57 30 oldatához 6,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 90— 100°C-on 3,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd etil-acetát és kálium-hidrogén-szulfát elegyébe öntjük megsavanyítása céljából. A szerves fázist elválasztjuk, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az ekkor kapott oldathoz nitrogénatmoszférában 7,4 g difenil-diazo-metánt adunk, majd a kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 60 ml dimetil-formamidban oldjuk. A kapott oldathoz 8,0 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2-(terc-butoxi-karbonil-aminő) -1 -klór-1- (3-tienil) - -etánt és 8,6 g nátrium-karbonátot adunk nitrogéngáz —áramában, majd a reakcióelegyet 70cC-on 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és víz elegyébe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 10,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,36 (9H, s, terc-butil), 3,1—3,6 (4H, m,-CH2S-,-S-CH2-N=), 4,12 (1H, széles t, J=7 Hz,-S-CH-tienil), 4,5—5,05 (2H, m,)NH,=N-CH-CO), 6,76 (1H, s, -CHPh2), 6,85—7,3 (13H, m,-CH(C6H5)2, a tioféngyűrű protonjai), 7,4—7,85 (4H, m, ftaloil-protonok). 42 (d): S- [2-Amino-l-(3-tienil)-etil]-N-fta loil-cisztein 10,9 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított S- [2- (terc-butoxi-karbonil-amino)-!- (3-tienil) -etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidrilészter 40 ml anizollal készült oldatához 50 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékhoz keverés közben 40 ml etil-acetátot, 30 ml vizet és 2,4 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az így kapott reakcióelegy pH értékét 3,0 n sósavoldattal 5,8-re beállítjuk. A reakcióelegyet ezután jeges hűtés közben keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, végül pedig aceton és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk. így 5,9 g mennyiségben a 165°C hőmérsékleten meglágyuló cím szerinti vegyületet kapjuk. 42 (e): 5-Oxo-6-ftálimido-2-(3-tienil)-perhidro-l,4-tiazepin 5,8 g, a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított S- [2-amino-l - (3-tienil) -etil] -N-ftaloil-cisztein 100 ml dimetil-formamiddal 58 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
