193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására
193108 E: a- [6- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-2- (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (51. példa szerinti vegyület); F: a- [6- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -2- (2- -furil)-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (58. példa szerinti vegyület); * G: a-|6(R)- [l(S)-karboxi-3-fenil-propil-amino] -5-OXO-3 (S) - (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il)-ecetsav (18. példa szerinti vegyület); H: a- [6- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -2- (1- -naftil)-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav (38. példa szerinti vegyület); I: a- [6-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-2-(2- -naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il ] -ecetsav (41. példa szerinti vegyület); J: a-{6(R)- [1 (S)-karboxi-3-fenil-propil-ami - no] -3(R)-metil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4- -il}-ecetsav (32. példa szerinti vegyület); és K: a-{3(S)-benzil-6(R)- [1 (S)-karboxi-3-fenil-propil-amino] -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4- -i!}-ecetsav (35. példa szerinti vegyület). 19 Táblázat Kísérleti vegyület ic50 (mól/liter) A 1,1 x IO'9 B 1,6 x 10'9 C 2,4 x 10'9 D 2,5 x IO'9 E ■2,4 x IO*9 F 3,0 x 10'9 G 1,4 x 10'9 H 1,6 x 10~9 I 2,0 x 10*9 J 3,0 x 10'9 K 1,3 x 10-9 A fenti táblázat eredményeiből világosan látszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen alacsony koncentrációkban már gátolják az ACE aktivitását, és így felhasználhatók magas vérnyomásban szenvedőknél diagnosztikai, megelőző és gyógyító ágensként. Hasonlóan ezeknek a vegyületeknek a sói is azonos aktivitást mutatnak. Gyakorlati gyógyászati felhasználás során a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban használjuk. A vegyületek beadhatók orálisan vagy más módon (például parenterálisan vagy intravénás, vagy intramuszkuláris injekció formájában), és a konkrét esetben használt gyógyászati készítmény kikészítési formája természetesen függ a beadás módjától. Orális beadás esetén a találmány szerinti vegyületeket például porok, szemcsés készítmények, tabletták, kapszulák, szirupok vagy elixírek formájában használhatjuk. Parenterális beadás céljára a találmány szerinti vegyületeket alkalmas injektálható készítmények formájában hasznosítjuk, amelyek a hatóanyagot lázkeltőktői mentes injekciós közegben oldva vagy ázuszpendálva tartalmazzák. A konkrét esetben alkalmazott dózis többek között a rendellenesség jellegétől és súlyosságától, valamint a paciens korától, állapotától és testsúlyától függ. így például felnőtt ember esetén mindegyik beadásnál a dózis 0,5 mg és 1000 mg, előnyösen 5 mg és 100. mg között változhat orális beadásnál, míg intravénás injektálásnál mindegyik beadáskor az előnyös dózis 0,5—100 mg, különösen elő= nyösen 0,5—10 mg. Naponta egy vagy több beadást, előnyösen 1-3 beadást végezhetünk. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Ezek a példák különböző találmány szerinti vegyületek előállítását ismertetik, beleértve az egyes izomerek szeparálását és/vagy kipreparálását is. Egyes példákban a megadott mágneses magrezonanciaspektrumoknál a „Ph" rövidítés fenilcsoportra utal. Az optikai forgatóképességi értékeket minden egyes alkalommal a nátrium D-vonalára vonatkoztatva mértük, így azok mind [a]D-adatok. 1. példa a- [6 (R) -(1-etoxikarbonil—3-fenil-propil-aminő) -5-OXO-3 (R) -fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4- -il]-ecetsav-terc-butilészter (92. vegyület) 1 (a): 2(R)-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-2-fenil-etanol 6g D-(—)-á-fenil-glicin és 6ml trietil-amin elegyéhez (amelyet 100 ml metilén-kloriddal készítettünk) jeges hűtés közben hozzáadunk 10,5 g di-terc-butil-pirokarbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk,, majd a maradékot etil-acetát és víz elegyében feloldjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd kálium-hidrogén-szulfát vizes oldatával és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályok alakjában. Ezt azután diizopropil-éter és ciklohexán kis adagjaival mossuk, 9,9 g mennyiségben tisztított terméket kapva, melynek olvadáspontja 136-138°C. NMR-spektrum [CDC13 + a termék feloldásához szükséges mennyiségű (CD3)2SO] delta ppm: 1,36 (9H, s, terc-butil), 3,6—3,75 (3H, m, -CH2-OH), 4,3—4,7 (1H, m, Ph-CH-N=), 6,34 (1H, széles d, J=7 Hz, =NH), 7,20 (5H, s, fenil-protonok). 1(b): 1 (R)-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-2- (metán-szulfoniloxi) -1-fenil-etán Szobahőmérsékleten 9,9 g, a fenti 1(a) lépésben ismertetett módon előállított 2(R) - - (terc-butoxi-karbonil-amino) -2-fenil-etanol 120 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 11 ml piridint, majd 6,6 ml metán-szulfonil-kloridot. Az így kapott 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
