193076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin antibiotikumok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
pl. diazometánnal, dimetil-szulfáttal vagy (X) általános képletű vegyülettel— ahol Y jelentése kilépő-csoport, például halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy aciloxi-csoport, például hidrokarbil-szulfoniloxi-csoport, például meziloxi— vagy toziloxi-csoport, vagy halogénalkanoiloxi, például diklóracetoxi-csoport — metilezünk, vagy F) egy (XI) általános képletü vegyületet,— — ahol R, R,, R2, B és a szaggatott vonal jelentése a fenti, vagy 3-N-karbamoil-védett-származékát megfelelő alkilezőszerrel, például diazoalkánnal, dialkil (például dimetil) szulfáttal, trialkil-ortoformiáttal vagy (XII) általános képletű vegyülettel— ahol R3 jelentése a fenti és Y jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy aciloxi-csoport, például hidrokarbil-szulfoniloxi-, előnyösen meziloxi- vagy toziloxi-csoport, vagy halogénalkanoiloxi-csoport, például diklóracetoxi-csoport— — alkilezünk, vagy G) egy (XIII) általános képletű vegyületet, ahol R, R(, R2, Ra, B és a szaggatott vonal jelentése a fenti— vagy 3-N-karbamoil-védett-származékát izomerizálunk, vagy adott és/vagy kívánt esetben a következő lépések valamelyikét hajtjuk végre megfelelő sorrendben: i) egy cef-2-em izomert a kívánt cef-3-em izomerré alakítunk ii) egy vegyületet, ahol B jelentése>S->- O B helyén >-S vegyületté redukálunk, iii) bármelyik N-védőcsoportot eltávolítjuk, vagy iv) végső lépésként egy (I) általános képletű vegyületet lényegében amorf formában nyerünk ki oldatából. A fent leírt eljárásokban a (II), (IV), (VI), (VII), (IX), (XI) és (XIII) képletű kiindulási anyagokban B előnyösen S és a szaggatott vonal jelentése cef-3-em vegyületet jelent. Az A) eljárást előnyösen oldatban, inert szerves oldószerben hajtjuk végre. Alkalmas szerves oldószerek lehetnek az amidok, például N, N-diszubsztítuált amid, például N, N-dimetilformamid, N,N -dimetil -acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid, ketonok, például aceton; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid, nitrilek, például acetonitril; vagy folyékony kéndioxid. A reakciót —50 és +150, előnyösen —10 és +50°C között, előnyösen —10 és +30°C között hajtjuk végre. Ha a cefuroxim só például nátrium só, a kiindulási anyag, akkor a reakciót például nitril oldószerben hajthatjuk végre és alkalmazhatunk koronaétert, például 15-korona-5-étert kívánt esetben. Ha kiindulási anyagként a cefuroximot szabad savként használjuk, akkor az észterezést bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként használhatunk az észterezés során például szervetlen bázisokat, így nátrium- vagy 5 4 káliumkarbonátot. Előnyös, hogyha a cefuroximot tartalmazó reakciórendszerbe a (III) általános képletű vegyület adagolása előtt adjuk a bázist. Előnyös, hogyha lényegében ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a cefuroximot és a bázist, például 0,5 mól kétértékű bázist, például káliumkarbonátot használhatunk 1 mól cefuroximra. A (III) általános képletű vegyület, melyben X jelentése bróm vagy jódatom, mutatkozott előnyösnek, mert ilyenkor a cef-2- -em észter termék képződése minimális szinten tartható. A fent említett (II) általános képletű kiindulási anyag előállítása ismert módon történhet, pl. az 1 453 049 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírásban közölt módszerrel. A (III) általános képletű kiindulási anyagok ismert módon állíthatók elő. A (III) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése halogénatom, pl. (XIV) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő- ahol R,, R2 és R3 jelentése a fenti és X1 jelentése halogénatom, pl. brómvagy klóratom- R CHO általános képletű aldehiddel történő reagáltatással Lewis-sav katalizátor, például cinkklorid vagy alumíniumklorid jelenlétében. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, pl. halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban vagy kloroformban hajthatjuk végre, előnyösen —10—)-10C° közötti hőmérsékleten. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése halogénatom és R jelentése metil-csoport előállíthatjuk úgy is, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet - ahol R,, R2 és R3 jelentése a fenti - hidrogénhalogeniddel, például hidrogénbromiddal vagy sósavval reagáltatjuk. Kívánt esetben a reakciót szerves oldószer, például halogénezett szénhidrogén, például kloroform jelenlétében is végrehajthajtjuk —20 és +30C° közötti hőmérsékleten. A (III) általános képletű vegyületeket halogéncserével is előállíthatjuk, például egy yegyületet, melyben X jelentése jódatom, előállíthatunk a megfelelő klór-, vagy brómvegyületből jodid, például nátriumjodid só alkalmazásával. A (III) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek és ezért a találmányhoz tartoznak. A B) eljárásban alkalmazott acilezőszerek közé tartoznak a savhalogenidék, például savkloridok vagy -bromidok. Ezeket az acilezőszereket előállíthatjuk úgy, hogy egy (V) általános képletű savat vagy sóját halogénezőszerrel, például foszforpentakloriddal, tionilkloriddal vagy oxalilkloriddal reagáltatjuk. A savhalogenideket felhasználó acilezési reakciókat vizes vagy nem vizes reakcióközegben hajthatjuk végre, előnyösen —50 és +50, különösen —20 és +30C° közötti hőmérsékleten. A reakcióközegkérit megemlíthetjük a vizes ketonokat, például acetonokat, vizes alkoholo6 193076 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
