193065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[2-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenil]-alkil vagy -alkenil ]-3(2H)-piridazinon-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására
1 193065 2 A 81,906. számú európai szabadalmi bejelentés leírja a 6-piridil-vinil-3(2H)-piridazinont és a 4,5-dihidro-származékot mint kardiotonikus (a szív izomtónusát fokozó) és/vagy antihipertenzív (a magas vérnyomást csökkentő) vegyületeket. A jelen találmány tárgya eljárás 6-[2- - [4- ( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-alkil- és -alkenil]-3(2H)-piridazinonok és ezek származékai előállítására, amely vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és különösen kardiotonikus, antihipertenzív és trombózis-ellenes hatásuk van. Ennek megfelelően a jelen találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, vagy R2 és R3 együttesen egy tetrametiléncsoportot képeznek, és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; A jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkléncsoport vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek valamely (I) általános képletű vegyületnek a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiséget tartalmazzák, valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében; a találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak egy ilyen kezelést igénylő emlős szívizma összehúzódó-képességének növelésére, azáltal hogy az említett emlősnek egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítménynek a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adjuk be, továbbá alkalmasak magas vérnyomásban szenvedő emlős vérnyomásának csökkentésére, valamint a trombózisos-embóliás megbetegedések megelőzésére és kezelésére, azáltal, hogy az említett emlősnek egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítménynek a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adjuk be. Az "1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport" kifejezés olyan, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-csoportokat jelöl, amelyek a szénlánc mindkét végén más csoportokhoz kapcsolódnak, ilyenek például az etiléncsoport, 1-metil-etiléncsoport, propiléncsoport, butiléncsoport,l-metil-propiléncsoport, 2-metil-propiléncsoport és az 1,1-dimetil-etiléncsoport. A „2-4 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport" kifejezés olyan, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-csoportokat jelöl, amelyek egy kettőskötést tartalmaznak, és amelyek a szénlánc mindkét végén más csoportokhoz kapcsolódnak, ilyen csoportok például az eteniléncsoport, alliléncsoport, 1-metil-eteniléncsoport, 3-metil- 1-propeniléncsoport, 1-buteniléncsoport, 2-buteniléncsoport, 2-metil-l-propeniléncsoport és más hasonlók. A jelen találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját az olyan (I) általános képletű vegyületek képezik, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom és Rs jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport. A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportját képezik azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése hidrogénatom vagy me tilcsoport és A jelentése metiléncsoport, etiléncsoport, propiléncsoport vagy különösen viniléncsoport. A találmány szerinti egyik különösen előnyös vegyület a 4,5-dihidro-6-[2-[4-(lH-imidazol-1 -il) -fenil] -etenil] -3 (2H) - piridazinon. A jelen találmány szerinti egyik további előnyös vegyület a 4,5-dihidro-6-[2-[4-( 1H-i uidazol-1 - il) - fenil] -etenil] -5-metil- (3(2H) - -piridazinon. Az (1) általános képletű vegyületeket úgy ámíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű, ahol A, R2, R3 és R5 jelentése a fenti, gamma-oxo-butánsav-származékot egy alkoholban vagy egy sav és alkohol keverékében, így például etanolban vagy etanol és ecetsav keverékében, célszerűen magas hőmérsékleten,például 50°C és 100°C közötti hőmérsékleten, hidrazinnal vagy annak hidrátjával reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél A jelentése 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, hidrogénezzük, miáltal telített származékot r yerünk. A kiindulási gamma-oxo-butánsavszármazékok ismertek, vagy amennyiben újak, önmagában ismert módszerekkel előállíthatok, például oly módon, hogy valamely megfelelő 4-(lH-imidazo-l-il) - fenil - karbaldehidet a 81,906. és 85.227. számú európai szabadalmi bejelentésekben leírt módon egy y-oxo-butánsav-származékkal reá gáltatunk. A B-reakcióvázlaton példaképpen bemutatjuk az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, ahol A jelentése eteniléncsoport és/vagy etiléncsoport. Az etilén-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy az etenilén-származékokat katalitikusán hidrogénezzük, oldószerként előnyösen etilalkohol és katalizátorként előnyösen 10%-os csontszenes palládium alkalmazásával. A jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mint kardiotonikus szerek hasznosságát a szokásos, önmagában ismert 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
