193054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-metil-penem származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
193054 A következő példák a találmány szemléltetését célozzák. A hőfok-adatok Celsius fokban értendők. A példákban a következő rövidítéseket használjuk: IR = infravörös srektrum, UV = ultraibolya spektrum, NMR = magmágneses rezonancia-spektrum, DBU = 1,5-Diazabiciklo [5.4.0] undec-5-en. THF = tetrahidrofurán, DMF = dimetilformamid. Kísérleti rész 1. példa (5R,6S)-2-(Alliloxi-karbonil-amino-metil)-6--(terc-butil-difnetil-szilil-oxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allilészter 3,05 g 2- [ (3S, 4R) -3- (terc-butil-dimetil-szi* lil-oxi-metil) -4- (alliloxi-karbonil-amino-acetiltio) -2-oxo-azetidin-l-il] -2-trifenil-foszforaniliden-ecetsav-allilészter 200 ml abszolút toluollal készült oldatát argonatmoszféra alatt 90 percen át forráshőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk és a nyersterméket szilíkagéien kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer 9:1 arányú toluol-etilacetát elegy. IR (CH2C12):3435, 1785, 1710, 1580 cm-'). A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: a) (3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-4-trifenil-metiltio-azetiàin-2-on 12,5 g trifenil-metil-merkaptánt 70 ml metanolban 0°C-on szuszpendálunk, és 10 perc alatt részletekben 2,2 g 55%-os olajos nátriumhidrid-szuszpenziót adunk hozzá. Ezután 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 11,1 g (3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil) -4-metilszulfonil-azetidin-2-on (82113 sz. Európai szabadalmi leírás) 70 ml acetonnal és 70 ml vízzel készült emulzióját. 30 perces 0°C hőmérsékleten, és 1 órás szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet rotációs bepárlóberendezésben bepároljuk, metilénkloridot adunk hozzá, és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves oldószeres oldatot telített konyhasóoldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Bepárlás után a nyers, címben jelzett vegyületet szilikagélen kromatográfiásan (futtatószer 9:1 arányú toiuol/etil-acetát elegy) tisztítjuk. DC (9:1 arányú toluol-etil-acetát elegy) :Rp=0,64; IR (metilénklorid) :3390 1760, 1117, 835 cm-'. -b) 2-.[(3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil )-4-trifeni1-metiltio-2- -oxo-azetidin-l-il] -2-hidroxi-ecetsav-allilészter 8,4 g (3S,4R) -3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil) -4-trifenil-metiltio-azetidin-1 -2-ont és 8,23 g glioxilsav-al 1 ilészter-etil-hemiacetált 170 ml abszolút toluolban 27 g (4 Á-ös) molekulaszitával elegyítünk, és 10 órán át 55°C-on keverünk. Szűrés és rotá ciós bepárlóberendezésen, csökkentett nyomáson végzett bepárlás után a nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer 95:5 arányú toluoj/etilacetát elegy); DC (10:1 arányú toluol/etilacetát elegy) ; R,=0,37 és 0,27; IR (CH2CI2) :3520, 1760, 1745 cm-'. c) 2-[(3S,4R)-3-(terc-Butií-dimeti|-szilil-oxi-metil)-4-trifenil-metiltio-2- -oxo-azetidin-1 -il] -2-trifenil-foszforaniliden-ecetsav-allilészter 604 mg 2- [3S,4R)-3-(terc-butil-dim^til-szilil-oxi-metil) -4-trifenil-metiltio-2- -oxo-azetidin-1 - il] -2-hidroxi-ecetsav-allilészter 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben —15°C-on 5 percen belül egymás után 80 pl tioniikloridot és 88 pl piridint adunk. A fehér színű szuszpenziót 1 órán át — 10°-on keverjük és Hyflo-n szűrjük. A maradék toluollal végzett mosása után a sztírletet rotációs bepárlóberendezésen bepároljuk. A maradékot 3 ml dioxánban oldjuk, 293 mg trifenilfoszfint és 0,13 ml 2,6-lutidint adunk hozzá és 2 órán át 115° fürdőhőmérsékleten keverjük. Az elegyet Hyflo-n szűrjük, és maradékát toluollal mossuk. Az egyesített szőrieteket bepároljuk. A maradék szilikagélen végzett kromatografálása a tiszta terméket szolgáltatja, (futtatószer toluol-etilacetát 95:5 arányú elegye); DC (szilikagélen, 1:1 arányú toluol-etiiacetát eleggyel) :R/=0,18; IR (CH2C12) : 1745, 1605 cm"'. d) 2-[(3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metií)-4-merkapto-2-oxo-aze- ti din -1 - il] - 2-tri fenil- fősz foranilidén-ecetsav-allilészter-ezüst só 7,5 g 2-[(3S, 4R) -3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil) -4-trifenil-metiltio-2-oxo'-azetidin-1 -il] -2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-allilészterhez 87 ml éterben, szobahőmérsékleten 70 ml 0,5-ös M vizes ezüstnitrát oldatot adunk. Ezután a reakcióelegyhez cseppenként 3,6 ml tributilamin, 0,18 ml trifluorecetsav és 25 ml éter elegyét adjuk, és további 20 percen át keverjük. Ezután a szilárd anyagot vákuumszűrőn leszűrjük (nuccsoljuk), majd éterrel, vízzel és éterrel mossuk. A szilárd anyagot tisztítás céljából 40 ml éterben és 40 ml vízben feliszapoljuk, szívatással leszűrjük és szárítjuk. IR (CH2Ce2):1760, 1620 cnr\ e) 2-[(3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-4-(allil-oxi-karbonil-amino-acetiltio)-2-oxo-azetidin-l-l-il] -2- -trifenil-foszforanilidén-ecetsav-aílilészter 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
