193046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aril-alfa-piridil-alkil-karbonsav származékok és gyógyszerészeti készítmények előállítására
1 193046 szuszpénziót (5 ml/kg) orálisan adagoltuk minden egyes patkányba. A kontroll csoportnak ugyanilyen módon csak a hígítóanyagot, azaz 0,1 %-os vizes metilcellulóz oldatot (5 ml/kg) adagoltunk. 5 A vizsgált anyag beadagolása után 30.perccel abszolút etanolt (5 ml/kg) adagoltunk az állatokba orálisan,majd 1 órával később az állatokat megöltük és gyomrukat eltávolítottuk. Az egyes patkányok fekélyének területét mértük. A gyógyszerrel kezelt csoport átlagos fekélyterületét (mm*) összehasonlítottuk a kontroll csoportéval. Vizsgálati eredmények A vizsgálatok eredményét az alábbi táblázatban foglaltuk össze. 2 Fekély ellenes hatás Vizsgált vegyület — Vizsgálat i módszer A-teszt ED50 (mg/kg) B-teszt ED so (mg/kg) C-teszt EDS0 (mg/kg) 3. példa vegyülete 0,27 2,7 6,8 Gastrozepih* 0,03 36,0 14,4 Dizopramid foszfát** 1 — nincs hatás — ^Ismert vegyület, amit jelenleg fekély ellenes vegyülétként alkalmaznak **Ismert vegyület, amelyet antiaritmiás gyógyszerként alkalmaznak (II) Görcsoldó hatás Vizsgálati módszer In vivo görcsoldó hatás Kuvasz kutyákat szubkután morfin-klorid (10 mg/kg) és uretán (1,5 kg/kg) injekció- 35 val érzéstelenítettünk. A hasat középvonalában bemetszettük és vízzel töltött ballont helyeztünk a gyomorüregbe vagy a jejunumba. A gyomorüreg és a jejunum spontán kontrakcióját folyamatosan mértük a nyomását- 40 alakítóval összekötött ballon segítségével. A vizsgált hatóanyagokat intravénásán adagoltuk. A vizsgált vegyület által kifejtett inhibiciós százalékot a vizsgált vegyület beadagolása előtt tapasztalt kontrakcióval való összehasonlítás alapján számítottuk ki. A vérnyomást is mértük nyomásátalakító segítségével egy, a comb-artériába beépített kanülön keresztül. Vizsgálati eredmények A vizsgálat eredményeit a következő táblázatban foglaltuk össze. Görcsoldó hatás kutyákban Vizsgált Dózis Gyomor üreg Jejunum vegyület (jug/kg) -------------------------------------Inh, % Időtart. perc vérnyomás változás % Inh. % Időtart. perc Vérnyomás változás ói /o 3. példa 10 52 60-3 70 30-3 vegyülete 100 95 90-4 93 >60-7 Timepidium 10 55 10 +4 59 30-3 bromid* 100 92 30-19 91 >60-24 Dizopiramid 100 46 10 +3 4 0 + 1 foszfát** 1000 88 60 +5 85 >60 + 14 *lsmert vegyület, jelenleg görcsoldó gyógyszerként alkalmazzák **Ismert vegyület, jelenleg antiaritmiás gyógyszerként alkalmazzák A találmány szerinti eljárást az (Id) általános képletu vegyületek előállítására, az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 65 1. példa (1) Szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 6,18 g kálium-terc-butoxidot adagolunk 10,2 g a-fenil-a-(2-piridil)-acetonitril 100 ml terc-butanol és 5 ml xilol elegyében készült 4
