193046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aril-alfa-piridil-alkil-karbonsav származékok és gyógyszerészeti készítmények előállítására
1 193046 A találmány tárgya eljárás új a-fenil-a-piridil-alkil-karbonsav származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek fekélyek és görcsök gyógyszeres kezelésére alkalmasak. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, oly módon, hogy aktív hatóanyagként a-fenil-a-piridil-alkil-karbonsav származékokat vagy ezek gyógy*, szerészetileg elfogadható sóit használjuk. Néhány,a találmány szerinti eljárással előállított a-fenil-a-piridil-alkil-karbonsav szár7 mazékokhoz hasonló szerkezetű származékot már leírtak a szakirodalomban. Például a 3 225 054 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásbari az a-fenil-a- (2-piridil) -4- (N,N-diizopropil-amino) - -butiramidot, a 666 778 számú brit szabadalmi leírásban az a-fenil a- (2-piridil)-4- - (N,N-dimetil-amino) -3-metil-butironitrilt leírták. Az első vegyület antiaritmiás szerként, a második antihisztamin hatású anyagként alkalmazható, de nem ismert, hogy ezek a vegyületek fekély vagy görcs ellenes hatóanyagként alkalmazhatók lennének. A találmány tárgya eljárás, új (Id) általános képletű a-fenil-a-piridil-alkil-karbonsav származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására,ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 és R5 egyikének jelentése hidrogénatom, másikának jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R6 és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R6 és R7 a körbezárt nitrogénatommal együtt 4- ( 1 -4 szénatomos) alkil-piperazino-csoportot alkot. Az (Id) általános képletben az R2 csoport jelentése alkalmasan lehet klór-, bróm-, jódvagy fluoratom. Amennyiben R3, R\ R5, R6 és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ez lehet metilcsoport,etil-csoport, propilcsoport.izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport vagy terc-butil-csoport. Az (Id) általános képletú vegyület alkalmas sói lehetnek szervetlen savakkal képzett savaddíciós sók (például hidrogénkloridok, hidrogénbromidok,szulfátok, stb.) vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sók (például acetátok, tartarátok,cifrátok,metánszulfonátok, stb ) ■ Az (Id) általános képletű vegyületeket és sóikat a találmány szerinti eljárással a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Az Y könnyen lehasadó csoport jelentése alkalmasan lehet a fentiekben megadott halogénatomok valamelyike, tozilcsoport, meziloxicsoport és hasonlók. Az (Id) általános képletű vegyületet a találmány szerinti eljárással az alábbi módon állítjuk elő. 2 Az 1. reakcióvázlat néhány (Ic) általános képletű kiindulási anyag előállítását szemlélteti. R1 jelentése cianocsoport és R8 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyület vagy annak sója és a (III) általános képletű vegyület vagy annak sója bázis jelenlétében végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. Az eljárásban alkalmasan alkalmazható (II) és (III) általános képletű vegyületek sói az (I) általános képletű vegyületre fent megadott sókkal megegyező sók lehetnek. A reakcióban alkalmazható bázisok lehetnek fém-alkoxidok (például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid, stb.), fém-amidok (például nátrium-amid, lítium-diizopropil-amid), fémhidridek, (például nátrium-hidrid, kálciumhidrid), szerves fémvegyületek (például butil-lítium, metil-lítium, fenil-nátrium), alkálifém-hidroxidok (például nátriumhidroxid, káliumhidroxid) vagy hasonlók. A reakciót rendszerint a szokásosan alkalmazott oldószerekben, mint alkoholban (példáúl metanolban, etanolban, terc-butanolban), aromás szénhidrogénben (például benzolban, xilolban), alifás szénhidrogénben (például hexánban, heptánban), éterben (például dietiléterben, tetrahidrofuránban), dimetil-formamidban, vízben vagy hasonlókban hajtjuk végre. Ezeket az oldószereket a kiindulási anyagoknak és az alkalmazott bázisnak megfelelően választhatjuk ki. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett hajtjuk végre. A reakciót esetenként előnyösen inert gáz, mint például nitrogéngáz atmoszférában hajtjuk végre az alkalmazott bázis típusától függően. A reakció terméke az (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket egyaránt tartalmazza, mert a (III) általános képletű kiindulási anyagot felhasználó eljárás etilén-immónium ion közbenső terméken keresztül zajlik le. ^Mindkét, (la), illetve (Ib) általános képletű vegyület a molekulában található aszimmetrikus szénatomból eredően izomerek keveréke. Ezek az izomerek szokásos módszerekkel, mint például oszlopkromatográfiás úton, átkristályosítással, desztillációval, optikai rezolválással vagy hasonlókkal, elválaszthatók és tisztíthatok. 2. Eljárás Az (Id) általános képletű vegyületeket a találmány^szerinti eljárással az (Ic) általános képletű vegyületek vagy azok sói hidrolízisével állíthatjuk elő. Ezt a reakciót általában bázis vagy sav jelenlétében hajtjuk végre Az alkalmazott sav lehet alkalmasan például a kénsav, sósav, hidrogénbromid, foszforsav vagy hasonlók. Az alkalmazott 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65
