193029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karboxialkanoil-peptid-alkilamid-származékok előállítására

193029

4

Magyarázat a táblázathoz:

Suc = szukcinil-, azaz 3-karboxi-propionil-; Git = glutaril-, azaz 4-karboxi-butiril-;

Mal = 3-karboxi-akriloil-;

Ac = acetil-;

Me = metil-;

3

Et = etil-;

Pr = propil-;

iBu =izobutil-; és EtF’h = fenil-etil-csoport.

5 Az alanin Jh\af és a prolin /Pro/ L konfigurációjuak.

2. táblázat

Acilezett tripeptid-/alkil-amid/-s::ármazékok gátlásí ___ állandói /Kt' értékei/

A gátló anyag

K i

/flmól/

Sue■/Alá/ -NAn

Glt/Alá/,-NAn

E,

E*

E3

E,

Ez

E3

Ac-/Alá/, -NH-Et

238

69

28

123

117

46

Mal-/Ala/S -NH-Et

87

i)9

35

73

117

30

Suc-/Ala/3 -NH-Et

76

29

20

89

47

29

Glt-/Ala/S -NH-Et

15

7,4

8,8

19

19

8,4

Suc-Ala-Ala-Pro-NH-E t

14

23

2,5

19

17

4,7

Glt-Ala-Ala-Pro-NH-E t

10

2,9

1,6

12

13,8

2,7

Suc-/Ala/& -NH-Pr

12

13

6,8

21

14

4,5

Glt-/Alá4 -NH-Pr

11

3,8

2,5

7,2

4,5

2,5

Magyarázat a táblázathoz:

Sue = szukcinil-;

Glt = glutaril-;

NAn = 4-nitro-anilin;

Et = etil-;

Pr = propil-;

Mai = 3-karboxi-akriloil-, azaz maleil-csoport.

A patkány kísérletes úton — dezoxikolsav-nátriumsónak a szervre való hatásával — előidézett hasnyálmirigygyulladása során végzett in vivo vizsgálatokban Glt-/Ala/S-NH-Et 20 mg mennyiségének egyidejű intraperitoneá.lis alkalmazásakor a szérum-amiláz koncentrációja csökkent. A Glt-/Ala/3-NH-Et, Glt-Ala-Ala-Pro-NH-Et és különösen a Glt-Ala-Ala-Pro-NFEPr /patkányonként 20 mg adagban/ 30-40 százalékkal csökkentették annak az ödémának a kifejlődését, amelyet elasztáz enzimnek a patkányok talpába való szubkután befecskendezésével idéztünk elő.

Az ismert alkanoil-származékokkal /dipeptidek/ összehasonlítva [Bioorgan. Chem.8, 299 /1979/} az elasztolitikus hidrolízis gátlásának jelentős /egy nagyságrenddel erősebb/fokozódása figyelhető meg, ami az N-terminális szubsztituens jellegének fontosságára utal.

A találmány szerinti gátló anyagok /inhibitorok/ egyetlen nemtermészetes csoportot sem tartalmaznak, s így terápiás alkalmazáskülönösen az akut /heveny/ hasnyálmirigygyulladás, a krónikus elzáródásos tüdőmegbetegedések /obstrukciós tüdőbetegségek/ és egyes ízületi gyulladások — során nemkívánt reakciók /mellékhatások/ fellépésétől nem kell tartanunk.

Az /I/ általános képletü /karboxi-alkanoil/-peptid-/alkil-amid/-származékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy először 30 egy /II/ általános képletü vegyületet — ahol R és A jelentés ugyanaz, mint az j\j képletben — egy /III/ általános képletü vegyülettelahol B jelentése ugyanaz, mint az /I/ képletben, és Y könnyen lehasítható védőcsoportot, 35 például benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent— reagáltatunk, majd az így kapott közbenső terméket a védőcsoport lehasítása után egy /IV/ általános képletü dikarbonsavszárma- 40 zékkal — ahol.X jelentése ugyanaz, mint az /I/ képletben — különösen valamilyen anhidriddel, monohalogeniddel, monoészterrel vagy monoamiddal visszük kölcsönhatásba.

Ezeknek a biológiailag aktív peptideknek 45 a szintézise végrehajtható lényegében az oldatban végzett fragmentum-kondenzációval vagy a lépésenként végzett aminosavas felépítéssel, azaz az úgynevezett „stepwise“ — módszerrel vagy szilárd fázisban végzett szinté- 50 zissel.

Védőcsoportként a közbenső termékek esetében alkalmazhatunk uretán-típusú csoportot /például a benzil-oxi-karbonil-csoportot/; vagy gyengén savas közegben lehasítható 55 csoportokat /amilyen például a tercier-butoxi-karbonil- vagy az o-nitro-benzol-szulfenil-csoport/; vagy valamilyen fémmel, adott esetben elektrolitikus úton redukálható csoportot /például 2-halogén-etoxi-karbonii-csoportot/. 60 A kondenzációs reakciókat az azid- vagy a karbodiimid-módszerrel, valamint a vegyes anhidridek alkalmazásával hajtottuk végre; ugyanígy alkalmazható azonban bármilyen más, a peptidszintézisre használható eljárás, -g A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük.

3