193020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193020 9 10 jelenlétében hajthatjuk végre. Savmegkötőszerekként különösen jól alkalmazhatók tercier aminok — így a trietil-amin és a dimetil anilin — továbbá szervetlen bázisok — így a kálium-karbonát és a nátrium-karbonát — valamint alkilén-oxidok, így például a propilén-oxid. Előnyös lehet továbbá valamilyen katalizátor — így például dimetil-amino-piridín — használata. Ha a /IV/ általános képlett! vegyületekben az aminocsoport valamilyen reakcióképes származék alakjában van jelen, akkor ez is felhasználható, amint ezt^az amidálási reakciók irodalma ismerteti. így például számításba vehetők olyan szililszármazékok, amelyek a (IV) általános képletű vegyületeknek valamilyen szi 1 il vegyü lettel végbemenő kölcsönhatása útján keletkeznek; ilyen szil il vegy ületek például a trimetil-klór-szilán és a bisz/ trimetil-szilil/-acetamid. Ha a reakciót egy ilyen aminocsoporton aktivált vegyülettel játszatjuk le, akkor célszerű a reakciót valamilyen közömbös oldószerben — így például diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban — lejátszatni. A /Hl/ és /V./ általános képletű vegyületek, valamint az A piridíniumcsoportoknak megfelelő vegyületek az irodalomból ismertek vagy irodalomban ismert eljárások segítségével előállíthatok. A találmány szerinti eljárással előállított /1/ általános képletű vegyületek mind Gram-pozitív , mind Gram-negatív baktériumokkal szemben figyelemre méltóan kedvező antibakteriális hatékonyságot mutatnak. Az /1/ általános képletű vegyületek váratlanul kedvezően hatnak a penicillínázt és a ceíalosporinázt képző baktériumok ellen is. Mivel e vegyületek toxikológiai és farmakológiái sajátságai egyaránt kedvezők, azért értékes kemoterápiás szerek. A találmány szerinti termékek más hatóanyagokkal — így például egyéb penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy amino-glikozidokkal — kombinálva is alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán adagolhatok. Azok a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy vagy több /I/ általános |<épletű vegyületet tartalmaznak, ügy állíthatók elő, hogy az /1/ általános képletű vegyülete.ket több, farmakológiai szempontból elviselhető /tolerábi 1 is/ vivővagy hígítószerrel — így például töltőanya- I-, csúsztatószerekkel, , színező- vagy pufíeranyagokkal — összekeverve a megfelelő galenusi készítménnyé alakítjuk. Ilyen készítmények például a tabletták, drazsék, kapszulák vagy a parenterális adagolás céljára alkalmazható szuszpenziók és oldatok. Vivő- vagy hígítószerekként megemlítjük például a tragakantát, tejcukrot, talkumot, agar-agart, a poliglikolokat, etanolt és a vizet. Célszerűen alkalmazható pufferanyagok például az olyan szerves vegyületek, mint az N.N’-dibenzil-etilén-diamin, dietanol-amin, gokkal, emulgeálc izjavító adalékokkal etilén-diamin, N-metil-glukamin, N-benzil-fenil-etil-amin, dietil-amin, trisz/hidroxi-metil/-amino-metán, valamint egyes szervetlen vegyületek, így például a foszfát-pufferanyagok, 5 nátrium-hidrogén-karbonát és a nátrium-karbonát. Parenterális alkalmazás céljára előnyösen alkalmazhatók a vízzel készült oldatok vagy szuszpenziók, pufferanyagokkal vagy azok nélkül. Lehetséges továbbá a találmány 10 szerinti hatóanyagoknak vivő- vagy hígítószer nélküli alkalmazása is megfelelő gyógyszerformában, például kapszulákban. A találmány szerinti vegyületeknek a megfelelő dózisa naponta körülbelül 0,4 g-tól 15 körülbelül 20 g-ig terjed, előnyösen naponta 0,5—4 g, körülbelül 60 kg testsúlyú felnőtt egyén számára. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók egyszeri, általában azonban többszöri 20 dózis formájában; az egyszeri dózis a találmány szerinti hatóanyagot körülbelül 50— 1000 mg, előnyösen körülbelül 100—500 mg mennyiségben tartalmazza. A találmány szerinti eljárást az alábbi 25 példákban részletesen ismertetjük, e példák azonban semmiképpen sem korlátozó jellegűek. Példák Aktivált észterek előállítása 30 1/A 2-/2-Ami no-1,3-tiazol-4-il/-2-szín-/2,2,2-trifIuor-etil/-oxi-imino-ecétsav 1-hidroxi-benztriazollal képzett aktív észterének az előállítása 3,4 g 2-/2-amino-l ,3-tiazol-4-il/-2-szín- 35 -/2,2,2-trifluor-etil/-oxi-imino-ecetsav és 100 ml száraz tetrahidrofurán szuszpenziójához nitrogénatmoszférában 3,7 g diciklohexil-karbodiimidet és 2,5 g 1-hidroxi-benztriazolt adunk, majd az elegyet 16 órán át 40 szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszívatjuk, és a szürletet vákuumban bepároljuk.. Az olajos maradékot diizo-propil-éterrel eldörzsöive 4,0 g színtelen, szilárd cím szerinti terméket kapunk. 45 2) A 2-/2-amino-1,3-tiazol-4-il/ -2-szín-/difluor-metoxi/-imino-ecetsav 1 -hidroxi-benztriazollal képzett aktív észterének az előállítása 0. 90 g 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-szín- 50 -/dif!uor-metoxi/-imino-ecetsav 50 ml száraz tetrahidrofurános szuszpenziójához nitrogénatmoszférában 1,0 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,675 g 1-hidroxi-benztriazolt adunk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten 55 keverjük. A csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel eldörzsölve 0,90 g (67%) színtelen, szilárd cím szerinti terméket kapunk. 60 1. példa 7- [2-/2-Amino -1,3-tiazol-4-il /-2-szín/2,2,2-triíluor-etil/-oxi-imino-acetamido] - -3-/ 1 -piridínio-metil/ -cef-3-em-4-karboxi- 65 lát előállítása a) eljárás 6
