193020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193020

kapott maradékot szilikagélen 3:1 arányú aceton-víz eleggyel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat liofilizálva 0,25 g színtelen, amorf szilárd terméket kapunk, amelynek minden sajátsága egyezik a 4. példában leírt tennék tulajdonságaival.

21

A 33. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő a 2. táblázatban fel - Forolt /1/ képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom, és R2 és A jelen- 5 tése a táblázatban megadott. E vegyületek amorf, szilárd termékek.

22

2. táblázat

E) általános képletű vegyületek

A példa sorszáma R2

A

'H-NMR /CF3COOD/: Ô ppm

34

CHFj

4-Ciklopropil-piridínio

1,10-1,80 (4H, m, ciklopropil-CH2) ; 2,30 ( 1H, m, ciklopropil-CH ) ; 3,35 és 3,90 (2H, AB?, J=18Hz, S-CH2) ; 5,30-6,30 (4H, m, CH2-N+ és laktám-H) ; 6,70 ( 1H, t, J=72Hz, CHF2) ; 7,45 ( 1 H,s, tiazol-H) ; 7,60 (2H, d, J=7Hz, piridín-H); 8,70 (2H, d, J=7Hz, piridín-H);

35

chf2

Piridínio

3,40 és 3 90 (2H, ABg, J=18Hz, S-CH2); 5,30-6,30 (4H, m, CH2N+ és 2 laktám-H); 6,70 (1H, t, J=72Hz, CHF2); 7,45 ( 1H, s, tiazol-H); 7,75-9,2 (5H, m, piridín-E);

36

chf2

Tieno[3,2--bjpiridínio

3,40-3,90 (2H, AB4, J=18Hz, S-CH2); 5,20-6,30 (4H, m, CH2N+ és 2 laktám-H); 6/70 (1H, t, J = 72Hz, CHF2); 7,45 (1H, s, tiazol-H); 7,60-9,30 (5H, m, aromás H) ;

37

ch2cf3

Tieno[3,2--bjpiridínio

3,40-3,80 (2H, AB?, J = 18Hz, S-CH2); 4,73 (2F, q, J=9Hz, CH2CF3); 5,20-6,50 (4H, m, CH2N+ és 2 laktám-H); 7,40 (1H, s, Íiazol-H); 7,60-9,25 (6H, m, piridín-H és tienil-H);

38, példa

7- [2-/2-Amino-tiazol-4-il /-2-szín -/ metil-tio-metil/-oximino-acetamido] - 3- [/2,3- -ciklopenteno-piridínio/-metil]-cef-3-em-4- -karboxilát előállítása 50

3,38 g /3,3 mmól/ szín-2-/metil-tio-metil/-oximino-2-/2-tritil-amino-tiazol-4- -il/-ecetsavat 0,5 g /3,3 mmól/ 1-hidroxi-benztriazollal és 0,75 g /3,6 mmól/ diciklohexil-karbodiimiddel 25 ml tetrahidrofuránnal 55 készült oldatban vagy dimetil-íormamidos oldatban mintegy 4 óra alatt aktív észterré alakítunk. Ezután 0°C hőmérsékleten hozzászűrjük egy olyan oldathoz, amely 20 ml tetrahidrofuránban 1,21 g /3 mmól/ 7-arnino- 60 -3- [l-/2,5-ciklopenteno-piridínio,/-metil] - -ceí-3-em-4-karbonsav dihidrokloridot és 2,2 ml /9 mmól/ N,0-bisz/trimetil-sziliI/-acetamidot tartalmaz, az elegyet éjszakán áí 0°C hőmérsékleten keverjük, kevés vízzel hidroüzáljuk és utána bepároljuk. A tritil-vedőcsoport eltávolítása végett szobahőmérsékleten 20 ml hangyasavval l'órán át kezeljük, utána bepároljuk, majd az 1. példában leírtak szerint kromatografáljuk és liofilizáljuk. így 0,1 g hozammal kapjuk a cím szerinti terméket.

11H-NMR/CF3COOD/: 6 ppm

2.1- 2,8 /5H, m, 2 ciklopentén-H és S-CEI3/;

3.1- 4,0/6H, m, ciklopentén-H és S-CH2/;

5.1- 6,15 /6H, m, 3-CH2, 2 laktám-H és CH2-S/; 7,4 /1H, s, tiazol-H/;

7,6-8,6 ppm/3H, m, piridín-H/;

39. példa

7- |2-/2-Amino-tiazol-4-il/-2-szín-/allil-oxi/-imino-acetamido] -3-/4-ciklopropil-piridínio/-metil-cef-3-em-4-karboxilát előállítása

E vegyületet a 38. példában leírt eljárással 7-amino-3- [/4-ciklopropil-piridínio/-metil) -cef-3-em-4 karbonsav dihidrokloridból

12