193010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált dibenzo-diazepin-származékok előállítására
193010 A találmány szerinti eljárások az A és B reakcióvázlat szerint is elvégezhetők. Az A reakcióvázlat szerint az (la) általános képletű 6-helyettesített-benzo [b] pirrolo [3,2,1 -j,k] - [1,4] benzodiazepinek előállítását úgy végezzük, hogy egy (XI) általános képletű 1-(amino-fenil)-indolint — amelynek előállítását a fentiekben ismertettük — közvetlenül, vagy egy (XIV) általános képletű indolin-származékon keresztül (XV) általános képletű 1-(ureido-fenil)-indolin-származékká alakítunk, amelyet (la), vagy (la) és (XVI) általános képletű benzol [b] pirrolo [3,2,1 -j,k] benzodiazepin-6-on-származék élegyévé ciklizálunk. A (XVI) általános képletű vegyületeket egy R5R6NH (XVIII) általános képletű aminnal — a képletben R5 és R6 jelentése a fentiekben megadott — kondenzáljuk (la) általános képletű vegyületekké. A reakcióvázlatban szereplő általános képletekben megadott’ szubsztituensek jelentése a fenti. A (XI) általános képletű l-(amino-fenil) -indo 1 in származékok átalakítása (XV) általános képletű karbamid származékokká úgy végezhető, hogy egy (XI) általános képletű 'vegyületet egy R4COHal (XIX) általános képletű vegyülettel — a képletben R4 és Hal jelentése a fentiekben megadott -, egy mégfelelő bázis és egy oldószer jelenlétében reagáltatunk, a fentiekben, a (XII) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett módon. Bázisként alkálifém-karbonátokat és alkálifém-hidrogén-karbonátokat, mint például lítium-, nátrium-, kálium-karbonátot és lítium-, nátrium-, kálium-hidrogén-karbonátot alkalmazhatunk. Oldószerként használhatunk például diklór-metánt, triklór-metánt, tetraklór-metánt, diklór-etánt, diklór-acetilént. Előnyös a nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-karbonát és triklór-metán együttes használata. A reakr cióhőmérséklet nem kritikus, de célszerű a reakciót emelt hőmérsékleten, azaz a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezni. Fentieknek megfelelően egy (XI) általános képletű 1- (amino-fenil)-indolin-származékot — a képletben X,Y jelentése a fenti — kezelhetünk egy Rl6OCOHaI (XX) általános képletű halogén-formiáttal — a képletben Hal jelentése halogén-atom- egy megfelelő bázis, mint például egy tercier-amin, úgymint trimetil-, trietil-, tripropil-amin vagy egy heterociklusos-amin, mint például piridin, lutídin, kollidin, piperidin, morfolin jelenlétében, alkalmas oldószerben, mint például diklór-metánban, triklór-metánban, előnyösen szobahőmérsékleten. A reakcióban egy (XIV) általános képletű karbamát-származékot kapunk — a képletben X és R16 jelentése a fentiekben megadott — amelyet egy megfelelő oldószerben, mint például benzolban, toluolban, xilolban vagy egy halogénezett 4 1 szénhidrogéntípusú oldószerben, mint például diklór-metánban, triklór-metánban egy R5R6NH (XVIII) általános képletű aminnal reagáltunk — a képletben R5 és R6 jelentése a fentiekben friegadott. A reakciót szobahőmérsékleten, de a reakcióközeg forráspontjának megfelelő hőmérsékleten is végezhetjük. A (XV) általános képletű karbamid-származék ciklizá lása (la) általános képletű benzo [b] pirrolo [3,2,1 -j,k] [1,4]-benzodiazepin-származékká szokásos módon úgy végezhető, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet foszfor-trikloriddal vagy -tribromiddal, foszfor-pentakloriddal vagy -bromiddal, foszfo-oxi-kloriddal, vagy polifoszforsav-etil-észterrel reagáltatunk, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten. Előnyös a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten lejátszatni a reakciót. A ciklizációs reakciót célszerű oldószer nélkül végezni, de oldószer használata is megengedett. Megfelelő oldószer lehet például a benzol, toluol, xilol és a halogénezett szénhidrogének, mint például a diklór-metán, vagy a triklór-metán. Abban az esetben, ha a ciklizációs lépés katalizátoraként polifoszforsav-etil-észtert alkalmazunk, az (la) általános képletű pir rolo-ben zodiazepin-származék mellett (XVI) általános képletű- pirrolo-benzodiazepin-6-on-szárma^ékokat is izolálunk. így például abban az esetben, ha egy (XV) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése klóratom, R4 jelentése a fentiekben megadott «— polifoszforsav-etil-észterrel reagáltunk egy halogénezett szénhidrogén-oldószerben, mint például 1,2-diklór-etánban, 75°C hőmérsékleten, egy (la) általános képletű diazepin-származék és egy (XVI) általános képletű diazepin-on-származék — a képletben X jelentése klóratom — elegyét kapjuk. A (XVI) általános képletű diazepin-on-származékokat az (la) általános képletű diazepin-származékok hidrolízisével is előállíthatjuk. így az (la) általános képletű vegyületeket — a képletben X,Y,R4 jelentése a fentiekben megadott — vízzel hígított ásványi savval, mint például sósavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, szobahőmérséklet és a reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten kezelve, a (XVI) általános képletű laktám-szarmazekokat kapjuk — a képletben X és Y jelentése a fentiekben megadott — amelyek a kiindulási (la) általános képletű diazepin-származéktól R4 helyében kúlönbó'ző szubsztituenst tartalmazó (la) általános képletű diazepin-származékok előállítását teszik lehetővé. A (XVI) általános képletű diazepin-on-származékokat .— a képletben X és Y jelentése a fentiekben megadott — (XVIII) általános képletű aminokkal reagáltatva — a kép-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
