193010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált dibenzo-diazepin-származékok előállítására
193010 vízzel, kétszer 100 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, kétszer 50 ml sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázis bepárlása után szilárd anyagot kapunk, amit 150 g szilikagéllel töltött oszlopon, kromatográfiás módszerrel tisztítunk. Eluálószerként diklór-metánt használunk. A tiszta frakciók egyesítése és bepárlása után 6,4 g (hozam: 40%) címszerinti terméket kapunk, amit kismennyiségű dietil-éterből kristályosíthatunk át. Az átkristályosítáS után kapott 2- (5-bróm-indolin-l-il) -benzamid olvadáspontja: 120—122°C. Analízis: C% H% N% Számított (C,5HláBrN20) : 56,80 443 8,83 Talált: 57,09 4,25 8,90 b/ 2- (5-Bróm-7-nitro-indolinil) -benzamid A fent ismertetett módon előállított 2-(5- bróm-7-nitro-indolinil)-benzamidot az l.b/ példában ismertetett módon kezeljük. l-(5- -Bróm-7-nitro-indolinil)-benzamidot kapunk. c / 2-(5-Bróm-7-amino-in dől in-1-il)-benzamid A fent ismertetett módon előállított 2-(5- -bróm-7-nitro-indolinil)-benzamidot az l.c/ példában ismertetett módon kezeljük. 2- (5- -Bróm-7-amino-indolin-l -il) -benzamidot kapunk. d/ 4-Bróm-l,2-dihidro-benzo [cl pirrolo [l,2,3-e,fj f i,5] benzodiazepin-7-on A fent ismertetett módon előállított 2-(5- -bróm-7-amino-indol in-1-il) -benzamidot az l.d/ példában ismertetett módon kezeljük. 4-Bróm-l,2-dihidro-benzo[c] pirrolo [1,2,3-e, f] [1,5] benzodiazepin-7-on-t kapunk. e/ 4-Bróm-7- (4-metil-l-piperazinil) -1,2- -dihidro-benzo [c] pirrolo [ 1,2,3-e,f | [ 1,5] berü~ zodiazepin A fent ismertetett módon előállított 4-bróm-1,2-dihidro-benzo [c] pirrolo [ 1,2,3-e,f] [1,5] - -benzo-diazepin-7-on-t az l.e/ példában ismertetett módon kezeljük. 4-Bróm-7-(4-metil-l-piperazini 1 ) -1,2-dihidro-benzo [c] pirrolo [1,2, 3- e,f] [1,5] benzodiazepint kapunk. 10. példa a / 4-Bróm-6- (4-metil-l-piperazinil) -1,2--dihidro-benzo [b] pirrolo [3,2,1 -j,k] [1,41 benzodiázepiTT 11,5 g (27,5 mmól) N- [2-(5-bróm-1-indolinil) -fenil] -4-metil-l-piperazin-karboxamid és 750 ml foszfor-oxi-klorid keverékét addig kevertetjük, amíg oldatot nem kapunk. Ezután az oldatot 40 p'ercen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük. A foszfor-oxi-klorid feleslegét 50—55°C hőmérsékleten végzett melegítéssel vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot 30 perces vákuum alkalmazásával végzett szárítással megszárítjuk. A száraz anyaghoz 250 ml jéggel hűtött 2 n nátrium-hidroxid-oldatot és 350 ml diklór-metánt adagolunk 4°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet addig kevertetjük, amig .oldatot nem kapunk. A szerves fázist elválasztjuk, és kétszer 200 ml sóoldat1 tál mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázist bepároljuk és a terméket 100 ml dietil-éterből kristályosítjuk. 5,7 g (hozam: 57%) címszerinti vegyületet kapunk, amit izopropanolból kristályosíthatunk át. Az átkristályosított 4-bróm-6- (4-metil-l -piperazinil) -1,2-dihidro-benzo [b] pirrolo [3,2,1 -j ,k] [1,4] benzodiazepin olvadáspontja: 203—204°C. Analízis: C% H% N% Számított (C20H2iBrN4) : 60,46 5,33 14,10 Talált: 60,51 5,45 13,03 11. példa 4-Klór-6- (4-metil-l-piperazinil) -1,2-dihidro-benzo[bl pirrolo [3,2, l-j,k] f 1 ~4j benzodiazepin 13,5 g (36,5 mmól) N- [2- (5-klór-l-indolinil) - fenil] -4-metil-l-piperazin-karboxamidhoz 250 m'l polifoszforsav-etil-észtert tartalmazó 1,2-diklór-etán-oldatot adagolunk. Az oldatot nedvesség kizárásával 4 órán keresztül 75°C hőmérsékleten melegítjük. Az oldatot ezután lehűtjük és 2 I nátrium-hidroxidot és 1,2 1 diklór-metánt tartalmazó jéggel hűtött elegyre öntjük. Az így kapott elegyet 15 percen át kevertetjük. A rétegeket szétválasztjuk. A szerves fázist 2 1 50%-os nátrium-klorid-oldattal telített.nátrium-hidroxid-oldattal kevertetjük, 500 ml sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. Olajos anyagot kapunk, amit 1 kg szilikagéllel' töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítunk. Eluálószerként 1%-al növekvő mennyiségben (öszszesen 5%) metanol-tartalmú diklór-metánt használunk. A tiszta frakciók egyesítése és bepárlása után 3,8 g (2%) címszerinti anyagot kapunk, amit 2-propanolból átkristályosítunk. Az átkristályosítás után kapott 4-klór-6-(4-metil-l-piperazinil) -1 ,2-dihidro-benzo [b] pirrolo [3,2,1 -j,k] [1,4] benzodiazepin olvadáspontja: 182— 183°C. Analízis: C% H% N% Számított (C20H2iBrN4) : 60,46 5,33 14,10 Talált: 60,51 5,45 14,03 12. példa 9-Bróm-6-(4-fenil-l-piperazinil)-l,2-dihidro-benzo[b] pirrolo [3,2, l-j,k] [1,4] benzodiaz~£in 7,88 g (0,0250 mól) 9-bróm-l,2-dihidro-benzo [b] -pirrolo [3.2,1 -j,k] [1,4] benzodiazepin-6-on és 1200 ml toluol elegyét nitrogéngáz-atmoszférában oldat kialakulásáig melegítjük. Az oldathoz 40,6 g (0,250 mól) N-fenil-piperazint, majd 14,2 g (0,075 mól) titán-tetrakloridot adunk. A reakcióelegyet ezután három órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékltre hűtjük. Az oldathoz erőteljes keverés közben 500 ml 2 n nátrium-hidroxidot adagolunk. 15 perces kevertetés után a rétegeket szétválasztjuk és a vizes réte-2 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
