193008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepinek előállítására
193008 gyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vizet és 50 ml metilén-kloridot adunk hozzá. A metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 100 ml etil-éterben oldjuk és 0,5 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. 0,3 g címszerinti termék válik ki, színtelen por formájában. Elemanalíziseredmények a ^23^26^2^6^‘HCl X xH20 összegképlet alapján: számított: C%=58,85, H%=5,70, N%=5,46; talált: C%=54,29, H%=5,70, N%=5,27. Tömegspektrum (m/e): 485 (M+). [a]„ =-80° (metanolban). * 41 1 40, példa N-{3(R) -1 (S)-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-bentil-észter-hidrogén-klorid előállítása 0,5 g, 7. példa szerint előállított 3(R)- [1 (S) -etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4- -oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5- -ecetsav-hidrogén-klorid és 0,3 g L-fenilalanin-terc-butil-észter 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben jégfürdő hőmérsékletén 0,23 g dietil-f oszforo-cianidát 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. A hűtött elegyhez 10 perc múlva 0,23 g trietii-amin 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük, és a keverést 30 percen át folytatjuk. Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 0,02 n hidrogén-klorid-oldattal, majd 0,05 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot petroléterben oldjuk, az oldathoz 1 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk. Színtelen por formájában 0,63 g címszerinti termék csapódik ki az oldatból. Elemanalíziseredmények a C36H43N306S.HC1X x0,5 H20 összegképlet alapján: számított: C%=62,55, H%=6,56, N%=6,08; talált: C%=62,61, H%=6,77, N%=5,85. Tömegspektrum (m/e): 645 (M+). [a]B =-79° (metanolban). 41. példa N-|3(R) -11 ( S) -Etoxikarbonil-3-fenil-propilaminol-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-Denzotiazepin-5-il-acetill-L-fenilalanin-hidro-fén-klorid előállítása" ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldat és 0,45 g 40. példa szerint előállított N-(3(R)- [1 (S)-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-il-acetil}-L-fenilalanin-terc-butil-észter elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékhoz etilacetát-etiléterelegyet adunk. 0,26 g címszerinti termék válik ki, színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 153-157°C. Elemanalíziseredmények a C32H35N306S.x xHCl összegképlet alapján: számított: C%=61,38, H%=5,79, N%=6,71; talált: C %=61,21, H%=5,78,N%=6,66. Tömegspektrum (m/e): 589 (M+). [a]D =-96° (metanolban). 42. példa terc-Butil-3(R)- [1 (S)-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát-1 -oxid előállítása 1 g, 1 példa szerint előállított terc-butil-3(R) - [ 1 (S) -etoxikarbonil-3-fenil-pröpilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,51 g m-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 0,15 g m-klór-perbenzoesavat, és a keverést 30 percen át folytatjuk. Az elegyhez 50 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk,vízzel mossuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A címszerinti terméket két diasztereomer elegyeként kapjuk. Az elegyet szilikagélen oszlopkromatografálva az egyik izomerből 0,3 g-ot, a másikból 0,5 g-ot kapunk. Mindkét izomer színtelen olaj. Tömegspektrum (m/e) (mindkét izomeré): 514 (M+). 43. példa terc-Butil-3(R)-ll(S)-karboxi-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepin-5-acetát előállítása 6 mi etanol, 0,8 g, 1. példa szerint előállított terc-butil-3(R)- [1 (S)-etoxikarbonil-3- -fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-3-acetát és 3 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk és 100 ml etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 n hidrogén-klorid-oldattal gyengén megsavanyítjuk. 0,5 g címszerinti termék válik ki, színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 165-167°C. [ct]D =-101° (metanolban). Elemanalíziseredmények a C25H30N2O5S öszszegképlet alapján: számított: C%=63,81, H%=6,43, N%=5,95; talált: C%=63,69, H%=6,38, N%=5,87. 44. példa ierc-Butil-3(R) - [1 (S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propilaminol -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát előállítása 10 ml N,N-dimetil-formamid, 0,3 g. 43. példa szerint előállított terc-butil-3(R) - [1 (S)-karboxi-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5- -tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát, 0,5 g 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
