193008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepinek előállítására
193008 olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 6:1 arányú elegyével végezzük. 6,3 g címszerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm-ll: 1770, 1735, 1710 £C=0). NMR-spektrum (CDC13) 6 (ppm): 7.6- 8,1 (m,4H), 4,1-4,5 (m, 3H), 3.6- 4,0 (t, 2H) ,1,4 (t, 3H), 1,2-2,4 (m, 12H). 61. referenciapélda terc-Butil-3 (R) - f 1 ( R) -etoxikarbonil-8- -ftálimido-oktilaminol -4-oxo-2,3,4,5-tetra^ hiHro-1 -5-henzotiazeDÍn-5-acetát és. terc-Butil-3(R)- fi (S)-etoxikarbonil-8- -ftálimido-oktilaminol -4-oxo-2,3.4.5-tetrahidro-1.5-benzotiazepin-5-acetát előállitása 2,0 g terc-butil-3 (R)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrafiidro-'l,5-benzotiazepin-5-acétátot és 3,0 g etil-2-bróm-9-ftálimido-nonanoátot 100 ml acetonitrilben oldunk, és az oldathoz 0,85 g trietil-amint adunk.Az elegyet 3 napon át 80°C-on melegítjük,és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 100 ml vízjel hígítjuk és 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kapott, olajos anyagot elválasztjuk, és szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:1—2:1 arányú elegyével végezzük. Az első frakcióból 0,9 g címszerinti 1 (R)-izomert kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm-1): 3340 (NH), 1775,1740,1710,1680 (pC=0) [a]D =-111° (metanolban). Tömegspektrum (m/e): 637 (M+). A második frakcióból 1,1 g címszerinti l(S)-izomert kapunk,színtelen olaj formájában. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm-1): 3330 (NH),1770,1735,1710,1665 (>C=0). [cxjj, =-117° (metanolban). Tömegspektrum (m/e): 637 (M+). 62, referenciapélda terc-Butil-3(R) - [8- (terc-butoxikarbonilamino)-! (S)-etoxikarbonil-oktilaminol"-oxo-2.3.4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát előállítása 0,9 g terc-butil-3(R)-[1 (S)-etoxikarbonil-8-ftálimido-oktilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetátot 10 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 0,35 g hidrazin-hidrátot adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk, vízzel hígítjuk és négyszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázishoz 50 ml vizet és 1,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és a kapott elegyhez keverés közben 0,46 g 1 16 di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd az etil-acetátos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével végezzük. 0,79 g címszerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában. IR spektrum vmax (tiszta) (cm-1) 1740, 1710, 1670 (>C=0). [a],, =-133° (metanolban). Tömegspektrum (m/e): 607 (M+). 1 példa terc-tíutii-3(R)- fl (R)- és 1 (S)-etoxikarbonil-3-fenil-propiIamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát előállítása 50 ml metanol, 1,5 g, 4. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3(R)-amino-4- -oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5- -aoetát, 0,3 g ecetsav, 4,2 g etil-2-oxo-4-fenil-butirát és 8 g 4A molekulaszfirő elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegyhez szobahőmérsékleten 2 óra alatt 0,6 g nátrium-ciano-bór-hidrid 40 ml etanollal készült oldatát csépegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 2,1 g etil-2 oxo-4-fenil-butirátot. A kapott elegyhez szobahőmérsékleten 2 óra alatt 40 ml etanolban oldott 1,3 g nátrium-ciano-bór-hidridet csepegtetünk. Az elegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, 100 ml vízzel hígítjuk és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékhoz 50 ml etil-étert és 2 g oxálsavat adunk, az elegyet alaposan összerázzuk, és 300 ml petroléterrel hígítjuk. A kapott elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. A felülúszót dekantálással eltávolítjuk, a csapadékhoz 50 ml vizet és 300 ml etil-acetátot adunk, majd feleslegben adott nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5:1 és 10:3 arányú hexán-etilacetátelegyekből kialakított grádienssel végezzük. Elsőként 0,55 g terc-butil-3(R) - [1 (R)-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 5-benzotiazepin-5-acetátot kapunk,olaj formájában. IR-spektrum ymax (tiszta) (cm-1). 3320 (>NH),1730 (észter), 1670 (amid). Elemanalízis a C27H34N205S összegképlet alapján: számított: C%=65,04, H%=6,87, N%=5,62 talált: C% =65,36, H%=6,91, N%=5,61. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
