192999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos triadiazinon-származékok előállítására
19 192999 20 -indeno[l,2-e]-[l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on és 9 ml tionil-klorid elegyét félórán át forraljuk. Utána a reakcióelegyhez toluolt adunk, majd a tionil-klorid fölöslegét ledesztilláljuk. A savklorid Így kapott, 10 ml toluollal készült oldatába szobahőmérsékleten mindaddig vezetünk gázalakú dimetil-amint, míg a reakció le nem lassul. Ezután az elegyet további fél órán át keverjük, majd 10 percig vízfürdőn melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, (Hozam: 34%) op.: 258-260 °C /bomlik/ /vizes etanolból kristályosítva/. 41. példa 7-(Metil-karboxamido)-9a-metil-9,9a-dihidro-indeno[l,2~e]-[l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on A 40. példában leírthoz hasonló módon járunk el, és a kőztitermékként kapott savkloridot metil-aminnal kezeljük, ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk (Hozam: 56%), op.: 227-230 °C (vizes etanolból kristályosítva). 42. példa 7-Fluor-9a-metil-9,9a-dihidro-indeno[ 1,2- -e ][ l,3,4]-tiadiazin-2/3H/-on A 29. példában leírthoz hasonló módon járunk el, és 2-bróm-5-fluor-2-metil-indán-l-ont kálium-tiokarbazáttal reagáltatunk, ily módon S-(5-fluor-2-metil-l-oxo-indán-2-il)-tiokarbazátot kapunk, (Hozam: 53%) op.: 147,5-148,5 °C (2-propanolból kristályosítva). Ezt a köztiterméket a fentiek szerint savval kezelve, a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 200-202 °C (etanolból kristályosítva). 43. példa 7,9a-Dimetil-9,9a-dihidro-indeno[l,2- -e][ 1,3,4 ]tiadiazin-2/3H/~on A 29. példában leírthoz hasonló módon járunk el, és 2-bróm-2,5-dimetil-indán-l-ont kálium-tiokarbazáttal reagáltatunk, és így S-(2,5-dimetíl-l-oxo-indán-2-il)-tiokarbazátot kapunk. Ezt a köztiterméket a fentiek szerint savval kezeljük, ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, (Hozam: 56%), op.: 164-165 °C (2-propanolból kristályosítva). 44. példa Összetevő Mennyiség 7-Acc tamido-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e] [ 1,3,4 ] tiadiazin-2/3H/-on 100 mg Szacc haróz 40 mg Keményítő 15 mg Talkum 3 mg Sztearinsav 1 mg Összetevőket megszitáljuk, összekeverjük és keményzselatin kapszulákba töltjük. Az ilyen kapszulákat naponta 1-4-szer adjuk orálisan a szívműködés javítására szoruló betegeknek. A jelen találmány szerinti további vegyületekból hasonló módon állíthatunk elő gyógyászati készítményeket. Vizsgálati módszer A találmány szerinti kezelési eljárásban használt vegyületek mint szív-stimuláló szerek, más néven kardiotonikus (a szív izomtónusát fokozó) szerek hatását pozitív inotróp hatásuk (a szív izomerejét fokozó hatásuk) révén mutatjuk ki. Az (I) általános képletű vegyületek szívstimuláló hatását S.C. Verma és J.H. McNeill módszerével [J. Parm. and Exp. Therapeutics, 200, 352-362 (1977)] vizsgáljuk. Mindkét nembeli, 500-700 g testsúlyú tengeri malacokat leölünk, szívüket gyorsan eltávolítjuk és beletesszük egy oxigénben dús oldatot tartalmazó preparáló tálba. A szivek jobb kamráját e fürdőben két csíkra vágjuk. E csíkokat felfüggesztjük egy 75 ml térfogatú, 37 °C hőmérsékletű Krebs-Henseleit-oldattal töltött szervfürdőben, és a fürdőbe 95% oxigénből és 5% szén-dioxidból álló gázkeveréket buboréko'tatunk. A szívkamra-csíkokat elektromosan ingereljük 0,5 Hz frekvenciával, a küszöb^eszültség kétszeresével. A csikókat 1,0 g állandó feszültséggel terheljük, és ezt a feszültségei állandó értéken tartjuk oly módon, hogy újra beállítjuk azon 1 órás időszak alatt, mialatt a rendszerben beáll az egyensúly. Ezalatt a szervfürdőben lévő oldatot gyakran cseréljük. Amikor az alapvonal állandósul, akkor az oldathoz hozzáadjuk a vizsgálandó vegyületet, és a válaszreakció és a kumulatív koncentráció összefüggését grafikusan ábrázoljuk. A jelen találmány szerinti eljárással előállított, és a fenti módszerrel vizsgált vegyületek a szervfürdóben mérhető 10-4 mólosnál kisebb koncentrációban 50%-kal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
