192987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolilcsoportot tartalmazó difenil-azometinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 192987 8 Vegyület sorszám Xi Xs Xi Xi n R(*) olvadáspont (°C) 68. 4-C1 H 2-CH3 5-GH3 1 (2) 164-166 69. H H H H 1 (2) 182-184 70. 4-CHj H 2-C1 H 1 (2) 181-183 71. 4-C1 H H H 1 (2) 207-208 72. 4-C1 H 2-C1 H 1 (2) 113-114 73. 5-OCHa H H H 1 (4) 172-174 74. 6-CH3 4-CHj H H 1 (4) 162-164 (*): (2) lH-2-imidazolilcBoportot képvisel (4) lH-4-imidazolilcsoportot képvisel A találmány szerinti vegyületeket farmakológiái teszteknek vetettük alá. Fájdalomcsillapító hatásukat a Koster és szerzőtársai által kidolgozott teszttel („writhing teöt" ecetsavval« egereken), Fed. Proc., 18, 412, 1959, mutattuk ki. A vizsgálandó vegyület Tween 80-ban oldott 1%-oa oldatát orálisan éhgyomorra beadtuk egereknek, 0,2 ml/20 g testtömeg dózisban. 30 perc elteltével az állatoknak intraperitoneáÜB úton ecetsavat adtunk be (10 ml/testtömeg kg dózisban, Tween 80 és karboxi-metil-cellulóz keverékében oldott, 0,6% koncentrációjú oldatban). 15 percen keresztül jegyeztük a vonaglások és tekeredések összes számát. Meghatároztuk a kontrollcsoporthoz képest a védettség százalékos arányát és grafikus úton a DA 50 értéket (azt a dózist, amely az állatok 50%-át a görcsös vonaglásoktól megvédi). A DA 50 érték a találmány szerinti vegyieteknél 2-200 mg/kg között van, orális adagolás esetén. A vegyületek ezen túlmenően antidepresszív, mozgáBzavar-ellenes és fekélyellenes hatást mutatnak, továbbá a gyomorsav-elválasztást ia csökkentik. A fekélyellenes hatást stressz által és fenilbutazon által kiváltott fekélyesedési tesztek segítségével mutattuk ki. Slreasz Utal kiváltott fekély A felhasznált módszer a Senay és Levine által leírt technika volt, lásd: Proc. Soc. Exp. Bioi. 1967, 124, 1221-1223., Peptid Ulcers, Edited by C.J. Pfeifer, 92-97. oldal. 180-210 g-os nőstény Wiatar-patkányokat 20 órai éheztetés után randomizáltan csoportokba soroltuk be. Az állatokat lekótöztük 20 x 5 cm-es hengeralakú dobozokba, és olyan hűtőtérbe helyeztük el, ahol a hőmérsékletet 2-4 ®C között tartottuk. A vizsgálni kivánt vegyületeket 10 mg/kg, 30 mg/kg és 100 mg/kg dózisban, közvetlenül a lekötözés előtt adtuk be, míg a kontrollállatok placebót kaptak. 20 Két óra múlva az állatokat kloroform belélegeztetésével leöltük. Gyomrukat kivettük, és a fekélyesedés mértékét feljegyeztük. A találmány szerinti vegyületek szignifikánsan (i 92%) csökkentették a stressz által 25 előidézett fekélyt. Fenilbutazon által keltett fekély A vizsgálatot 180-210 g tömegű nőstény 30 Wistar-patkányokon végeztük. 20 órai éheztetés az állatokat randomizáltan csoportokba osztottuk be. A fekélyesedési fenilbutazon és nátrium-lndroxid 1 : 1 mól arányú oldatának 35 200 mg/kg dózisban történő orális adagolásával idéztük elő. A vizsgálandó vegyületeket 30 perccel a fenilbutazon beadása előtt orálisan adtuk be 10 mg/kg, 30 mg/kg és 100 mg/kg dózisban, 40 mig a kontrollállatok placebót kaptak. Két órával a fekélyt előidéző szer beadása után az állatokat kloroform belélegeztetésével leöltük. A gyomrukat kivettük, és a fekély mér- 45 tékát feljegyeztük. A találmány szerinti vegyületek szignifikánsan (majdnem 100%-oBan) csökkentették a fenilbutazon által okozott fekélyt. Meghatároztuk a vegyületek heveny to- 50 xicitósát: A DL 50 érték orális adagolás esetén 70 mg/kg-tól több mint 1000 mg/kg-ig terjed. Táblázat A vegyület sorszám Analgézia DA 50 mg/kg Stressz Fenilbutazon által kiváltott fekélyesedés Toxicités DL 50 érték mg/kg 1. 30-100-410 2. — _ 1000 5
